I期非小細胞肺癌達芬奇機器人手術(shù)的療效分析

劉星池 許世廣 劉博 徐惟 丁仁泉 王通 李博 王希龍 吳瓊 滕洪 王述民

達芬奇機器人手術(shù)系統(tǒng)在胸外科的應(yīng)用從早期的質(zhì)疑、嘗試，已逐步過渡到為人熟知，現(xiàn)今廣泛應(yīng)用于胸外科手術(shù)中。但在早期非小細胞肺癌的治療中，與技術(shù)成熟完善的腔鏡手術(shù)相比，能否有一定優(yōu)勢仍未有定論。因此我們回顧I期非小細胞肺癌患者同期行達芬奇機器人手術(shù)和腔鏡手術(shù)的術(shù)后臨床數(shù)據(jù)，分析比較兩者的治療效果及影響因子。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組資料納入2012年1月-2017年12月于我科行肺癌根治術(shù)且術(shù)后病理回報為非小細胞肺癌、腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis,TNM）（第8版）分期I期患者347例，其中行機器人手術(shù)患者134例，行胸腔手術(shù)患者213例。兩組患者術(shù)后病理腺癌較多，腔鏡組鱗癌較機器人組略多，其余一般臨床資料無明顯差異，見表1。

1.2 手術(shù)方法 胸腔鏡組：患者取健側(cè)臥位，于腋中線第7或8肋間打1.5 cm作進鏡口，腋前線第4或5肋間切3 cm-5 cm作操作孔。機器人組：取健側(cè)折刀位，于腋后線第7或8肋間切1.5 cm小口作進鏡口，腋前線第5肋間和肩胛線第7或8肋間分別切1 cm小口作操作臂口，腋中線第7肋間切3 cm小口作輔助口。如果術(shù)前病理或術(shù)中快速冰凍病理檢查提示惡性，則均行肺葉切除加系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃，淋巴結(jié)清掃范圍右側(cè)為2組-4組、7組-12組淋巴結(jié)，左側(cè)為4組、5組、6組、7組-12組淋巴結(jié)。

1.3 隨訪方法 隨訪起點時間為手術(shù)后1個月，隨訪終點時間為2017年12月。生存時間（overall survival,OS）為術(shù)后1個月至因腫瘤死亡時間、無進展生存時間（disease free survival,DFS）為術(shù)后1個月至腫瘤復(fù)發(fā)時間。術(shù)后兩年內(nèi)每3個月行電話隨訪，之后每半年隨訪一次直至病故。至隨訪終點時間（2017年12月）前出現(xiàn)死亡或復(fù)發(fā)記為結(jié)局事件，中途失訪或至隨訪終點時間仍未出現(xiàn)結(jié)局事件納入刪失值，最終計算累積生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件。連續(xù)性變量和分類變量分別以秩和檢驗及卡方檢驗比較。采用Kaplan-Meier法計算生存率并繪制生存曲線。生存因子單因素分析選用Log-rank檢驗，部分連續(xù)性變量采用Cox回歸；多因素分析采用Cox回歸模型，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 圍術(shù)期一般指標 術(shù)中出血量、術(shù)后兩天引流量狀況上機器人組少于腔鏡組（P＜0.05），在術(shù)后胸引管留置時間及術(shù)后住院時間上兩組患者無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。術(shù)中淋巴結(jié)清掃組數(shù)及淋巴結(jié)清掃總量上比較，機器人組優(yōu)于腔鏡組（P＜0.05），見表2。

2.2.1 術(shù)后生存狀況單因素分析 機器人組及腔鏡組術(shù)后生存狀況無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；單因素分析顯示淋巴結(jié)清掃數(shù)量為術(shù)后生存狀況的預(yù)后影響因子，見表3、圖1。

2.2.2 術(shù)后生存狀況多因素分析 將各變量帶入Cox回歸模型顯示，各變量均不是術(shù)后生存狀況獨立性風(fēng)險因素。

2.2.3 術(shù)后無進展生存狀況單因素分析 機器人組及腔鏡組術(shù)后無進展生存狀況比較，機器人組明顯優(yōu)于腔鏡組（P＜0.05）；單因素分析顯示腫瘤直徑、手術(shù)方式、淋巴結(jié)清掃組數(shù)、淋巴結(jié)清掃數(shù)量為術(shù)后無進展生存狀況的預(yù)后影響因子，見表4、圖2。

2.3.2 術(shù)后無進展生存狀況多因素分析 將各變量帶入Cox回歸模型顯示，腫瘤直徑及手術(shù)方式分別為術(shù)后無進展生存狀況的獨立風(fēng)險因素，見表5。

表1 一般臨床狀況（n=347）Tab 1 Clinical characteristics of patients (n=347)

表2 圍術(shù)期結(jié)果（Mean±SD）Tab 2 Perioperative outcome (Mean±SD)

圖1 單因素分析相關(guān)的總生存曲線。A：不同手術(shù)方式的總生存曲線，刻度標記代表刪失數(shù)據(jù)；B：不同淋巴結(jié)清掃數(shù)量的總生存曲線，刻度標記代表刪失數(shù)據(jù)。Fig 1 Overall survival curves related to univariate analysis.A:Overall survival curves for different approach,tick marks represent censored data;B:Overall survival curves for different number of the LN dissection,tick marks represent censored data.

表3 術(shù)后生存狀況的單因素分析Tab 3 Univariate analysis of prognostic factors for overall survival time

3 討論

近幾年來，肺癌一直是發(fā)病率較高的常見惡性腫瘤，其發(fā)病率在男性人群中位于第一位、女性人群位于第二位。在肺癌組織學(xué)分型上，非小細胞肺癌占大多數(shù)，手術(shù)治療在當(dāng)下仍舊為非小細胞肺癌的首選治療方案。經(jīng)多學(xué)科共識，快速康復(fù)外科（enhanced recovery after surgery,ERAS）成為如今外科治療的發(fā)展趨勢之一，如何在安全有效的手術(shù)治療基礎(chǔ)上，達成更小的創(chuàng)傷、更快的術(shù)后恢復(fù)是當(dāng)下焦點問題[1]。隨著多年臨床實踐的經(jīng)驗累積，腔鏡手術(shù)在胸外科的應(yīng)用廣泛、技術(shù)成熟。早先大數(shù)據(jù)顯示：在早期肺癌的手術(shù)治療中，腔鏡手術(shù)的治療效果與傳統(tǒng)開胸手術(shù)相當(dāng)，安全可行、并發(fā)癥較少，而生存期甚至更好[2,3]。與此同時患者的創(chuàng)傷卻大大減小，術(shù)后疼痛明顯減輕、引流管留置時間及術(shù)后住院時間短，恢復(fù)更快[4-7]。達芬奇機器人手術(shù)作為胸外科微創(chuàng)手術(shù)的另一選擇，其具有獨到優(yōu)勢，在胸外科的應(yīng)用從早期的質(zhì)疑、嘗試，已逐步過渡到為人熟知，且廣泛應(yīng)用于胸外科手術(shù)當(dāng)中[8-11]。首先其成像系統(tǒng)可提供最高達15倍的圖像放大倍數(shù)，同時控制臺提供一個3D圖像，這與目前3D胸腔鏡要求術(shù)者帶成像眼鏡不同，達芬奇機器人雙目視頻鏡頭采集圖形后，通過控制臺提供一個裸眼3D圖像，故可以給術(shù)者提供更加清晰的手術(shù)視野。器械臂末端關(guān)節(jié)具有7個自由度及雙軸向的轉(zhuǎn)腕功能，利于在狹小空間操作；另外其通過動態(tài)過濾器可消除人手的抖動，故此達芬奇機器人在精細分離、縫合等方面有著得天獨厚的優(yōu)勢，從而使患者的術(shù)中創(chuàng)傷更小[12,13]。從我們的臨床數(shù)據(jù)觀察，在I期非小細胞肺癌手術(shù)中，達芬奇機器人手術(shù)平均出血量（49±39）mL、腔鏡手術(shù)平均出血量（202±239）mL，機器人手術(shù)中出血量明顯少于腔鏡手術(shù)（P＜0.05）。在術(shù)后引流量方面，機器人組術(shù)后第1天、第2天引流量分別為（248±123）mL、（288±189）mL；腔鏡組第1天、第2天引流量分別為（350±213）mL、（338±189）mL，機器人組的術(shù)后48 h引流量亦明顯少于腔鏡組（P＜0.05）。

表4 術(shù)后無進展生存狀況的單因素分析Tab 4 Univariate analysis of prognostic factors for disease free survival time

表5 術(shù)后無進展生存狀況的多因素分析Tab 5 Multivariate analysis of prognostic factors for disease free survival time

圖2 單因素分析相關(guān)的無進展生存曲線。A：不同手術(shù)方式的無進展生存曲線，刻度標記代表刪失數(shù)；B：不同淋巴結(jié)清掃數(shù)量的無進展生存曲線，刻度標記代表刪失數(shù)據(jù)；C：不同淋巴清掃組數(shù)的無進展生存曲線，刻度標記代表刪失數(shù)據(jù)。Fig 2 Disease free survival curves related to univariate analysis.A:Disease free survival curves for different approach,tick marks represent censored data;B:Disease free survival curves for different number of the LN dissection,tick marks represent censored data;C:Disease free survival curves for different number of the LN dissection,tick marks represent censored data.

非小細胞肺癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的主要因素。通常胸腔內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移遵循特定規(guī)律，多數(shù)是由近及遠、由肺段肺葉經(jīng)肺門向縱隔轉(zhuǎn)移，也因此肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有多發(fā)性，即同時多組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。從在解剖學(xué)上講，肺葉胸膜下淋巴管是可直接回流至縱隔淋巴結(jié)的，于是便出現(xiàn)了肺癌淋結(jié)的跳躍性轉(zhuǎn)移[14,15]。術(shù)中淋巴結(jié)清掃極為重要，其不僅可以清除已有轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，同時還切斷了經(jīng)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移途徑[16,17]。目前早期非小細胞肺癌淋巴清掃方式一直較有爭議，一類是系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣（systematic sampling），另一類是系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃（systematic node dissection,SND）[18,19]。在淋巴清掃方式的選擇上，我們一直堅持系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃。早先有研究認為，對于I期非小細胞肺癌，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃創(chuàng)傷較大、增加術(shù)中出血量和術(shù)后引流量、同時可導(dǎo)致局部免疫功能下降，對于患者的生存期無明顯延長[20]。從我們的數(shù)據(jù)觀察，機器人組術(shù)中出血量平均為（49±39）mL、腔鏡組平均出血量（202±239）mL，淋巴結(jié)清掃數(shù)量增加在所難免造成術(shù)中滲出較多；在術(shù)后引流時間，機器人及腔鏡組引流管留置時間分別為（10±5）d、（11±8）d，兩組引流管留置時間雖無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），但時間確實略有偏長?；仡櫡治鲈?，一是早先我們對于拔管指征較為保守，連續(xù)兩天胸引量小于100 mL，顏色淡黃后予以拔管；其次可能確實為淋巴結(jié)清掃數(shù)量略多、范圍較廣所致。雖然我們要面對系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃時淋巴清掃數(shù)量增加可能造成術(shù)中出血量、術(shù)后引流量增加及引流管留置時間延長等負面狀況，但對于現(xiàn)今尚無良好的辦法在術(shù)前甚至術(shù)中明確有無縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移范圍，I期非小細胞肺癌行肺葉切除加系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，確實能使患者總生存率和無進展生存率得以提高[21,22]。系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃規(guī)范化的淋巴結(jié)清掃組數(shù)及清掃數(shù)量，不僅將可能隱匿性轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)清除，而且還可提供更多的標本量，降低病理檢查漏診率，提高病理的準確性，得出更精準的TNM分期，為術(shù)后指導(dǎo)治療提供可靠依據(jù)，從而使患者獲得更好的生存獲益[23,24]。我們的研究數(shù)據(jù)亦證實，淋巴結(jié)清掃數(shù)量＞12枚的術(shù)后OS結(jié)果要優(yōu)于淋巴結(jié)清掃數(shù)量≤12枚的OS狀況，有明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）；與此同時，淋巴結(jié)清掃組數(shù)＞4組、淋巴清掃數(shù)量＞12枚的術(shù)后DFS結(jié)果亦優(yōu)于淋巴結(jié)清掃組數(shù)≤4組、淋巴清掃數(shù)量≤12枚的DFS狀況，有明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。單因素分析顯示，淋巴結(jié)清掃數(shù)量為術(shù)后OS狀況的影響因子；對于術(shù)后DFS狀況，淋巴結(jié)清掃組數(shù)、淋巴結(jié)清掃數(shù)量均為其影響因子。

綜上所述，與腔鏡手術(shù)相比較，達芬奇機器人手術(shù)在I期非小細胞肺癌的治療中，淋巴結(jié)清掃更加徹底（RATS:18±9vsVATS:11±8,P＜0.05）的同時能減少術(shù)中出血量及術(shù)后引流量，但亦無法避免系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃所致的引流管留置時間較長問題；從術(shù)后DFS狀況來看，單因素分析及Cox多因素分析均顯示：手術(shù)方式為術(shù)后DFS狀況的影響因子，達芬奇機器人手術(shù)對于術(shù)后DFS狀況有明顯優(yōu)勢（P＜0.05）；從術(shù)后OS狀況分析，達芬奇機器人手術(shù)與腔鏡手術(shù)無明顯差異（P＞0.05）。故單從術(shù)后OS狀況考慮，腔鏡手術(shù)與達芬奇機器人手術(shù)對于I期非小細胞肺癌的治療效果不分伯仲，但DFS時間的延長勢必影響患者術(shù)后生存質(zhì)量，也因此隨著樣本量的增大、多中心結(jié)果的匯總以及隨訪時間的延長，達芬奇機器人手術(shù)在早期非小細胞肺癌的長遠效果讓人期待。本研究結(jié)果為我單中心數(shù)據(jù)得出，亦有些許不足之處。淋巴結(jié)清掃數(shù)量雖然為術(shù)后OS、DFS的預(yù)后影響因子，但淋巴結(jié)清掃的程度如何掌控，以便在術(shù)后受益及副損傷間得到最佳閾值，仍需進一步研究。本研究資料腔鏡組術(shù)中出血量偏多，分析其潛在原因，一可能因為過多清掃縱隔淋巴結(jié)，其二由于入組腔鏡手術(shù)患者中有4例因術(shù)中粘連滲血較多（平均1,225 mL），另有1例左肺上葉術(shù)中肺動脈干出血（2,500 mL）所致。另外入組患者的術(shù)后病理分型存在差異，雖然數(shù)據(jù)的單因素分析顯示：術(shù)后病理分型不是OS、DFS狀況的影響因子，但不同病理分型術(shù)后治療策略的差異亦可能對術(shù)后生存狀況產(chǎn)生偏倚。