重組人尿激酶原冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射對(duì)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)的急性心肌梗死患者的影響研究

汪貴忠，趙勝，許恩文，歐陽(yáng)星文，方昱，成威，趙文強(qiáng)

急性心肌梗死是臨床常見(jiàn)心血管疾病之一，主要指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、局部血栓形成造成冠狀動(dòng)脈急性閉塞、血流中斷等而導(dǎo)致的急性心肌壞死，嚴(yán)重威脅患者的生命安全［1-2］。早期完全、迅速、持久地開(kāi)通梗死相關(guān)動(dòng)脈并恢復(fù)心肌灌注對(duì)挽救瀕死心肌細(xì)胞、改善患者預(yù)后具有重要意義。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）是臨床治療急性心肌梗死常用的手段之一，可早期開(kāi)通閉塞血管、恢復(fù)心肌灌注，有助于延緩疾病進(jìn)展、降低患者病死率［3］，但由于冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓或支架內(nèi)血栓形成及斑塊脫落等而易導(dǎo)致遠(yuǎn)端血管栓塞，造成慢復(fù)流甚至無(wú)復(fù)流等，從而影響PCI治療效果［4-5］。重組人尿激酶原是一種新型纖溶酶原激活劑，可有效減少PCI中冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓或支架內(nèi)血栓形成［6］，但目前關(guān)于重組人尿激酶原在急性心肌梗死患者PCI中應(yīng)用效果的隨機(jī)對(duì)照研究較少。本研究旨在探討重組人尿激酶原冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射對(duì)行PCI的急性心肌梗死患者的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016—2017年在安徽省第二人民醫(yī)院行PCI的急性心肌梗死患者58例，均符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［7］中的急性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有嚴(yán)重、持續(xù)性胸痛表現(xiàn)，胸痛持續(xù)時(shí)間≥30 min且無(wú)緩解；（2）發(fā)病至PCI時(shí)間≤12 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近1個(gè)月內(nèi)有出血史、創(chuàng)傷史、內(nèi)臟手術(shù)史、腦出血史者；（2）合并血液系統(tǒng)疾病、活動(dòng)性消化道潰瘍、嚴(yán)重肝腎功能障礙、顱內(nèi)腫瘤者；（3）伴有難以控制的高血壓者〔收縮壓（SBP）/舒張壓（DBP）≥180/110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）〕；（4）有出血傾向或合并出血性疾病者；（5）妊娠期或哺乳期婦女；（6）對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組（n=30）和觀察組（n=28）。兩組患者性別、年齡、發(fā)病至PCI時(shí)間、心肌梗死部位、合并癥、吸煙率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1），具有可比性。本研究經(jīng)安徽省第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 兩組患者入院后均給予常規(guī)治療，包括給予阿司匹林（拜爾醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20120236）300 mg、替格瑞洛（阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130020）180 mg、阿托伐他汀鈣（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408）20 mg，均為口服；PCI前給予肝素（上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022051）100 U/kg靜脈推注。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，觀察組患者在導(dǎo)絲或球囊通過(guò)梗死相關(guān)動(dòng)脈后將注射用重組人尿激酶原（商品名：普佑克，天津天士力藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20110003）10 mg+0.9%氯化鈉溶液10 ml注入冠狀動(dòng)脈。兩組患者PCI后均給予常規(guī)處理，包括心電、血壓監(jiān)護(hù)，給予阿司匹林100 mg/次，1次/d，口服；替格瑞洛90 mg/次，2次/d，或氯吡格雷（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000542）75 mg/次，1次/d，口服；阿托伐他汀鈣20 mg/次，1次/d，口服；同時(shí)根據(jù)患者情況給予低分子肝素、硝酸酯類(lèi)藥物等，連續(xù)用藥5～7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 TIMI血流分級(jí)及校正的TIMI血流幀數(shù)計(jì)數(shù)（CTFC） 比較兩組患者PCI后TIMI血流分級(jí)，TIMI血流分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：血管遠(yuǎn)端無(wú)前向血流為0級(jí)（無(wú)灌注），造影劑部分通過(guò)閉塞部位但不能充盈遠(yuǎn)端血管為1級(jí)（滲透而無(wú)灌注），造影劑可完全充盈遠(yuǎn)端血管但造影劑充盈及清除速度較慢為2級(jí)（部分灌注），造影劑完全、迅速充盈遠(yuǎn)端血管且清除速度正常為3級(jí)（完全灌注）。CTFC即第1幀和最末幀之間的幀數(shù)，第1幀定義為造影劑完全或近乎完全充盈冠狀動(dòng)脈起始部并接觸冠狀動(dòng)脈血管壁兩側(cè)、能見(jiàn)到造影劑開(kāi)始前向運(yùn)動(dòng)；最末幀定義為造影劑進(jìn)入遠(yuǎn)端血管并使特定的解剖標(biāo)志顯影，其中左前降支（LAD）的解剖標(biāo)志是遠(yuǎn)端心尖處，左回旋支（LCX）的解剖標(biāo)志是包括病變部位在內(nèi)的最遠(yuǎn)端鈍緣支分叉，右冠狀動(dòng)脈（RCA）的解剖標(biāo)志是左室后支遠(yuǎn)端。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3.2 心功能指標(biāo) 采用GE vivid 7型彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)兩組患者PCI前、PCI后1周心功能指標(biāo)，包括左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左心室舒張?jiān)缙谂c晚期充盈峰速度比值（E/A比值）。

1.3.3 出血事件及主要不良心血管事件 記錄兩組患者PCI后1個(gè)月內(nèi)出血事件及主要不良心血管事件發(fā)生情況，其中出血事件包括鼻黏膜出血、牙齦出血、泌尿道出血、消化道出血及腦出血；主要不良心血管事件包括低血壓、再發(fā)心肌梗死、心絞痛、腦卒中、再次血運(yùn)重建及死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x± s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料分析采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TIMI血流分級(jí)及CTFC 觀察組患者PCI后TIMI血流分級(jí)優(yōu)于對(duì)照組，CTFC低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

2.2 心功能指標(biāo) PCI前兩組患者LVEF、LVEDD、LVESD、E/A比值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；PCI后1周兩組患者LVEDD、LVESD比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而觀察組患者LVEF、E/A比值高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

2.3 出血事件 對(duì)照組患者PCI后1個(gè)月內(nèi)出血事件發(fā)生率為20.0%，觀察組為14.3%。兩組患者出血事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.043，P=0.835，見(jiàn)表4）。

2.4 主要不良心血管事件 兩組患者PCI后1個(gè)月內(nèi)無(wú)一例死亡，觀察組患者主要不良心血管事件發(fā)生率（14.4%）低于對(duì)照組（40.1%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.794，P=0.029，見(jiàn)表5）。

表2 兩組患者PCI后TIMI血流分級(jí)及CTFC比較Table 2 Comparison of TIMI blood flow grade and CTFC between the two groups after PCI

表4 兩組患者PCI后1個(gè)月內(nèi)出血事件發(fā)生情況〔n（%）〕Table 4 Incidence of hemorrhagic events in the two groups within one month after PCI

表5 兩組患者PCI后1個(gè)月內(nèi)主要不良心血管事件發(fā)生情況〔n（%）〕Table 5 Incidence of major adverse cardiovascular events in the two groups within one month after PCI

3 討論

PCI可早期開(kāi)通急性心肌梗死患者梗死相關(guān)動(dòng)脈、恢復(fù)冠狀動(dòng)脈前向血流［8-9］，但有部分患者PCI后心肌難以得到有效、充分灌注，并由于冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流、痙攣、血栓形成等而造成冠狀動(dòng)脈前向血流降低，是臨床亟須解決的問(wèn)題之一［10］。冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流主要指造影顯示“罪犯”血管未出現(xiàn)前向血流或血流速度較慢，其發(fā)生率為5%～25%，且急診PCI后冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流發(fā)生率較高。研究表明，冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流可增加再發(fā)心絞痛、腦卒中、猝死等主要不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者預(yù)后［11］。

表3 兩組患者PCI前后心功能指標(biāo)比較（x±s）Table 3 Comparison of index of cardiac function index between the two groups before PCI and 1 week after PCI

重組人尿激酶原是我國(guó)研發(fā)的第三代溶栓類(lèi)藥物，對(duì)纖維蛋白親和力極高，且具有酶和酶原雙重作用，一方面可在激肽酶等作用下迅速裂解而形成雙鏈尿激酶分子，另一方面能被凝血酶切開(kāi)后生成與尿激酶原相似的雙鏈分子［12-13］。WANG等［14］研究表明，重組人尿激酶原在血漿中有一定惰性，通過(guò)靜脈給藥可迅速到達(dá)血栓部位并裂解血栓，其催化活性約是普通尿激酶的200～400倍。

李晨曦等［15］研究指出，重組人尿激酶原可有效提高行急診PCI的急性心肌梗死患者血管完全再通率。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者PCI后TIMI血流分級(jí)優(yōu)于對(duì)照組，CTFC低于對(duì)照組，表明重組人尿激酶原冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射可有效促進(jìn)急性心肌梗死患者PCI后冠狀動(dòng)脈血流恢復(fù)，分析其作用機(jī)制可能為：重組人尿激酶原被激肽酶等激活后與Y/E片段結(jié)合而促進(jìn)血栓溶解，激活纖溶酶并促進(jìn)血栓周?chē)蚣っ冈蚰蚣っ皋D(zhuǎn)化，繼而大量激活附著于血栓上的纖溶酶原，促進(jìn)血栓迅速溶解、冠狀動(dòng)脈血流恢復(fù)，同時(shí)冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥還可直接作用于閉塞血管，有利于提高藥物利用度。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者PCI前LVEF、LVEDD、LVESD、E/A比 值 及 PCI后 1周 LVEDD、LVESD間無(wú)差異，而PCI后1周觀察組患者LVEF、E/A比值高于對(duì)照組，表明重組人尿激酶原冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射可在一定程度上改善急性心肌梗死患者PCI后心功能，與RAHME等［16］研究結(jié)果相符。魏莉娜［17］研究指出，重組人尿激酶原的藥效發(fā)揮過(guò)程為先緩慢后急速增強(qiáng)，有利于降低出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，兩組患者PCI后1個(gè)月內(nèi)出血事件發(fā)生率間無(wú)差異，表明重組人尿激酶原冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射在行PCI的急性心肌梗死患者中的安全性較高，分析其原因主要與重組人尿激酶原的溶栓作用具有高度特異性、專一性、無(wú)抗原性及對(duì)血栓中纖溶酶原選擇性較高且?guī)缀醪挥绊懻＠w溶酶原等有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者PCI后1個(gè)月內(nèi)無(wú)一例死亡，觀察組患者主要不良心血管事件發(fā)生率低于對(duì)照組，表明重組人尿激酶原冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射有利于改善行PCI的急性心肌梗死患者預(yù)后。

綜上所述，重組人尿激酶原冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射可有效促進(jìn)急性心肌梗死患者PCI后冠狀動(dòng)脈血流恢復(fù)，在一定程度上改善患者心功能及預(yù)后，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用；但本研究樣本量較小，觀察時(shí)間較短，重組人尿激酶原冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射對(duì)行PCI的急性心肌梗死患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響等仍有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：汪貴忠、趙文強(qiáng)進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，結(jié)果的分析與解釋，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；汪貴忠、趙勝、許恩文、歐陽(yáng)星文、方昱、成威、趙文強(qiáng)進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；汪貴忠進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，負(fù)責(zé)撰寫(xiě)論文。

本文無(wú)利益沖突。