腸道益生菌聯(lián)合人免疫球蛋白治療重癥手足口病的療效分析及對腸黏膜屏障功能的影響

柯勝忠 張 多

(鄂東醫(yī)療集團黃石市婦幼保健院兒科,黃石 435000)

手足口病是臨床上較為常見的一種傳染病，由腸道病毒所致，好發(fā)于5歲以下兒童，個別重癥患兒病情發(fā)展快，可繼續(xù)進展為危重型而危及患兒的生命安全。目前，手足口病尚無特效治療和預防方法，而在重癥早期及時發(fā)現(xiàn)并有效處理，可有效控制病情，其中人免疫球蛋白(HIg)療法是其臨床上常用治療方法之一，但仍有部分患兒療效欠佳[1]。而腸道黏膜是病毒入侵和繁殖的主要場所，其屏障功能與機體抵御病原體入侵的能力密切相關(guān)[2]。有研究顯示，腸道益生菌(IP)可以增強機體腸道免疫功能，已逐漸被應用于多種腸道感染性疾病治療中，有利于提高治療療效[3]。對此，本研究通過給予重癥手足口病患兒IP聯(lián)合HIg治療，探討其對患兒療效及腸黏膜屏障功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年6月至2017年6月我院收治的重癥手足口病患兒60例，納入標準：①經(jīng)臨床癥狀、病史、實驗室、血尿常規(guī)等檢查為手足口病且為重癥[4]，②有血象升高、肢體抖動、易驚、精神差、高熱不退等癥狀之一，③年齡1～5歲、無精神病病史，④簽署知情同意書；排除標準：①本次治療藥物過敏史，②拒絕或中途退出本次研究，③病程>3 d或就診前1個月有免疫、抗生素、益生菌制劑、糖皮質(zhì)激素等治療史，④有心、肝、腎等嚴重性疾??；本次研究已被我院倫理委員會審批且通過，依據(jù)隨機數(shù)表法分為IPHIg組和HIg組，每組30例，IPHIg組：男18例、女12例，年齡1～5歲、平均(2.87±0.56)歲，病程1～3 d、平均(1.36±0.29)d，體溫38.87～40.21℃、平均( 39.37±0.52)℃，HIg組：男16例、女14例，年齡1～5歲、平均(2.82±0.54)歲，病程1～3 d、平均(1.34±0.27)d，體溫38.82～40.26℃、平均(39.40±0.56)℃，兩組在性別、年齡、病程、體溫等差異無顯著統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 IPHIg組和HIg組均給予常規(guī)退熱、抗病毒、水電解質(zhì)平衡調(diào)節(jié)、飲食指導、維生素補充等基礎治療，對手足損害者給予莫匹羅星軟膏外敷，對口腔潰瘍者給予含珍珠粉和利多卡因混合糊劑涂擦，HIg組給予HIg(華蘭生物工程重慶有限公司，國藥準字S20113011，2.5 g/50 ml注射劑)治療，1.0 kg/(kg·d)的HIg和250 ml的5%葡萄糖混合液靜脈注射，共3 d；IPHIg組在此基礎上給予IP(酪酸梭菌活菌散，青島東海藥業(yè)有限公司，國藥準字S20040088，500 mg，10包)治療，500 mg/次，3次/d，適量溫水口服，共3 d。

1.2.2觀察指標和標準 記錄和比較兩組治療前后免疫功能、腸黏膜屏障功能和臨床癥狀緩解、治療療效、不良反應等情況。(1)免疫功能指標，于治療前后抽取空腹上臂靜脈血3 ml置于無菌試管中，分離血清后取上清液采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測IgA、IgG、IgM等水平；(2)腸黏膜屏障功能指標，于治療前后抽取空腹上臂靜脈血3 ml置于無菌試管中，采用改良基質(zhì)偶氮顯色法定量測定血漿中內(nèi)毒素(ET)水平，分光光度法測定血漿中二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸(D-LA)水平；(3)臨床癥狀緩解指標，包括體溫恢復、皰疹消失、開始進食、血象恢復時間等；(4)療效標準[5]，治療后2 d內(nèi)體溫、皰疹、進食、血象等臨床癥狀緩解為顯效，2～3 d內(nèi)臨床癥狀緩解為有效，3 d后仍存在明顯臨床癥狀或無法進食或病情惡化為無效，有效率=(顯效數(shù)+有效數(shù))/總例數(shù)×100%；(5)不良反應指標，包括低熱、腹部不適、惡心等。

2 結(jié)果

2.1兩組IgA、IgG、IgM比較 IPHIg組和HIg組治療前IgA、IgG、IgM基本相同，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組治療后IgA、IgG明顯高于治療前，兩組治療后IgM明顯低于治療前，IPHIg組治療后IgA、IgG明顯高于HIg組，IPHIg組治療后IgM明顯低于HIg組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2兩組ET、DAO、D-LA比較 IPHIg組和HIg組治療前ET、DAO、D-LA基本相同，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組治療后ET、DAO、D-LA明顯低于治療前，IPHIg組治療后ET、DAO、D-LA明顯低于HIg組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3兩組臨床癥狀緩解時間比較 IPHIg組體溫恢復、皰疹消失、開始進食、血象恢復時間明顯短于HIg組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

2.4兩組治療療效比較 IPHIg組治療有效率明顯高于HIg組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

2.5兩組不良反應比較 IPHIg組和HIg組不良反應發(fā)生率基本相同，所有不良反應者均為輕度且經(jīng)休息后緩解，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表5。

表1兩組IgA、IgG、IgM比較(g/L)

Tab.1ComparisonofIgA,IgG,IgMintwogroups(g/L)

GroupsCasesIgABefore treatmentAfter treatmentIgGBefore treatmentAfter treatmentIgMBefore treatmentAfter treatmentHIg group300.68±0.100.99±0.151)8.76±0.9710.24±1.321)2.58±0.321.91±0.271)IPHIg group300.67±0.091.36±0.221)8.78±0.9914.57±1.591)2.60±0.341.18±0.201)t0.4077.6110.07911.4790.23511.900P0.6930.0000.9650.0000.8540.000

Note：Compared with the before treatment of the same group，1)P<0.05.

表2兩組ET、DAO、D-LA比較

Tab.2ComparisonofET,DAO,D-LAintwogroups

GroupsCasesET(EU/ml)Before treatmentAfter treatmentDAO(U/ml)Before treatmentAfter treatmentD-LA(mg/L)Before treatmentAfter treatmentHIg group300.61±0.070.55±0.061)7.34±0.784.37±0.511)14.26±2.0110.24±1.721)IPHIg group300.62±0.070.43±0.051)7.36±0.803.75±0.421)14.30±2.048.04±1.131)t0.5538.4150.0985.1400.0805.855P0.5970.0000.9520.0000.9640.000

Note：Compared with the before treatment of the same group，1)P<0.05.

表3兩組臨床癥狀緩解時間比較(d)

Tab.3Comparisonofclinicalsymptomsremissiontimeintwogroups(d)

GroupsCasesBody temper-ature recoveryHerpesdisappearanceStarteatingRecoveryof hemogramHIg group302.54±0.575.72±0.743.53±0.564.12±0.62IPHIg group301.96±0.414.41±0.652.11±0.473.08±0.54t4.5247.28510.6386.928P0.0000.0000.0000.000

表4兩組治療療效比較[n(%)]

Tab.4Comparisonofcurativeeffectintwogroups[n(%)]

GroupsCasesExcellenceeffectiveValidInvalidEffective rateHIg group3012(40.00)10(33.33)8(27.77)22(73.33)IPHIg group3015(50.00)13(43.33)2(6.67)28(93.33)χ24.320P0.046

表5兩組不良反應比較[n(%)]

Tab.5Comparisonofadversereactionintwogroups[n(%)]

GroupsCasesLow-gradefeverAbdominaldiscomfortNauseaIncidenceHIg group301(3.33)1(3.33)1(6.67)3(10.00)IPHIg group301(3.33)1(3.33)2(6.67)4(13.33)χ20.000P0.987

3 討論

手足口病是一種由腸道病毒引起的傳染病，由于小兒的免疫力較差，其傳播途徑快且復雜，可導致低熱、皮疹、潰瘍等癥狀，多數(shù)患兒1周左右自愈，但部分患兒可出現(xiàn)腦膜炎、腦炎、腦脊髓炎、肺水腫、循環(huán)障礙等重癥癥狀，如不能及時發(fā)現(xiàn)并加以控制而進展至危重期，可危害患兒的生命安全[6,7]。

目前，手足口病沒有特異的抗病毒藥物，常規(guī)采用基礎治療，多數(shù)患兒經(jīng)治療后可痊愈，而重癥患兒可能由于病毒的直接損傷和免疫性損傷，臨床上常需應用免疫療法治療[8,9]。其中，HIg療法是一種被動免疫療法，含有廣譜抗病毒、細菌或其他病原體的抗體，通過把Ig內(nèi)含有的大量抗體輸給受者，可有效刺激機體產(chǎn)生相應的抗病原體抗體和調(diào)節(jié)T、B淋巴細胞的免疫功能，在手足口病治療中，能通過提高機體細胞免疫和體液免疫發(fā)揮抗病毒的作用，但其作用較為短暫，加之個體差異，部分患兒的療效較為一般[10,11]。

麻曉軍、Dang等研究顯示，腸道致病菌與腸道益生菌之間相互制約與依賴而維持微生態(tài)的動態(tài)平衡，其中手足口病腸道病毒主要在腸內(nèi)增殖并會造成腸道菌群結(jié)構(gòu)失衡，使腸黏膜屏障功能受損而通過血液傳播全身，提示增強腸道免疫對治療手足口病具有重要的臨床作用[12,13]。還有研究表明，腸道益生菌可以增強腸道免疫功能，其中酪酸梭菌活菌是人體腸道內(nèi)的重要原籍菌，能夠分泌酪酸直接作用于腸道，促進腸黏膜大量分泌SIgA抗體而增強機體及腸道黏膜免疫屏障功能，有利于抑制病毒的復制，并能通過分泌大量酪酸修復損傷的腸黏膜和促進腸黏膜黏蛋白分泌，有利于促進腸黏膜屏障功能的恢復，還能夠分泌酪酸菌素清除腸道內(nèi)的有害菌及其毒素，促進腸道內(nèi)其他有益菌的生長，有利于恢復腸道菌群結(jié)構(gòu)平衡[14-16]。而本研究通過給予重癥手足口病患兒IP聯(lián)合HIg治療，發(fā)現(xiàn)IPHIg組和HIg組治療后IgA、IgG明顯高于治療前，IPHIg組和HIg組治療后IgM、ET、DAO、D-LA明顯低于治療前，IPHIg組治療后IgA、IgG明顯高于HIg組，IPHIg組治療后IgM、ET、DAO、D-LA和體溫恢復、皰疹消失、開始進食、血象恢復時間明顯低于HIg組，表明該療法有效改善了患兒的免疫功能和腸黏膜屏障功能，促進了患兒臨床癥狀的快速緩解，有利于提高對患兒的治療作用。這可能是由于ET、DAO、D-LA是用來評價腸道黏膜屏障功能的重要指標，在腸道黏膜損傷時，可被大量釋放至血漿中，導致在血漿中的含量顯著升高，因此其水平上升可提示腸黏膜屏障功能受損[17,18]。而在本研究給予重癥手足口病患兒聯(lián)合IP(酪酸梭菌活菌散)治療后，其有效成分酪酸梭菌CGMCC0313.1分泌了大量的酪酸，不僅有效修復了腸道病毒侵襲損傷的腸黏膜，表現(xiàn)為ET、DAO、D-LA水平改善，還建立了生物保護屏障而有效抑制和阻止了腸道內(nèi)病毒突破腸黏膜屏障而入血，并可直接作用于腸道而改善了腸黏膜免疫功能，表現(xiàn)為IgA、IgG、IgM水平改善，有利于增強吞噬細胞活性而有效抑制了腸道病毒的復制，從而促進了患兒臨床癥狀的改善。

同時，本研究中IPHIg組治療有效率為93.33%，明顯高于HIg組的73.33%，進一步說明了IP聯(lián)合HIg治療重癥手足口病患兒的有效性，提高了患兒的治療療效。此外，本研究中兩組不良反應發(fā)生率基本相同且均<15.00%并為輕度，提示IP聯(lián)合HIg治療重癥手足口病具有良好的安全性。

綜上所述，IP聯(lián)合HIg治療有效改善了重癥手足口病患兒的免疫功能和腸黏膜屏障功能，有利于快速緩解臨床癥狀、提高治療療效，且具有良好的安全性，為臨床提供了新的治療方法和新的思路。而因酪酸梭菌活菌散為活菌制劑，在患兒用藥過程中，需在其監(jiān)護人監(jiān)護下使用，并需向患兒家長告知清楚，用藥時水溫不得高于40℃，以免影響藥效。