地奧司明聯(lián)合華法林治療下肢深靜脈血栓形成的安全性研究

李曉舉 劉仁貴 萬丹丹 何曉明 王少博

（大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 云南 大理 671000）

下肢深靜脈血栓形成（DVT）是臨床比較常見的血管疾病，DVT的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，根據(jù)Rathbun等統(tǒng)計(jì)美國(guó)每年新發(fā)60萬例DVT患者，引起的死亡人數(shù)將近10萬人[1]。治療中規(guī)范口服抗凝藥物在治療DVT過程中極其重要。華法林是臨床上使用最廣泛的口服抗凝藥物之一，經(jīng)常用于治療下肢深靜脈血栓，患者在口服華法林抗凝治療前，應(yīng)充分考慮其他藥物因素、基因多態(tài)性、人口學(xué)特點(diǎn)等的影響[2]。本研究從藥物聯(lián)用上出發(fā)，采用地奧司明聯(lián)合華法林治療下肢深靜脈血栓是安全可行的?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1.資料與方法

1.1 病例選擇下肢靜脈血栓診斷標(biāo)準(zhǔn)

通過血管彩超檢查確診；患者表現(xiàn)為一側(cè)或雙側(cè)下肢肢體腫脹，局部有疼痛及深壓痛、發(fā)熱、腫脹等癥狀[3]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合下肢靜脈血診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者凝血功能正常；患者近期無出血性疾病史；患者無合并嚴(yán)重重要臟器功能障礙；保守治療患者；患者知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：孕婦、腫瘤及精神病患者；有過敏史及過敏性體質(zhì)患者；2月內(nèi)有手術(shù)、外傷史者；嚴(yán)重的DVT患者（股青腫、肺栓塞）。

1.2 一般資料

選取2017年1月—2017年8月在大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的DVT患者，經(jīng)住院保守治療出院后連續(xù)三周國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值達(dá)標(biāo)的60例患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各30例。

觀察組男性17例，女性13例；年齡30～75歲，平均（56.34±11.68）歲；病程平均（4.28±1.34）d；左下肢發(fā)病16例，右下肢發(fā)病 12例，雙下肢同時(shí)發(fā)病 2例。

對(duì)照組男性16例，女性14例；年齡27～70歲，平均（55.26±09.36）歲；病程平均（4.05±1.23）d；左下肢發(fā)病17例，右下肢發(fā)病12例，雙下肢同時(shí)發(fā)病1例。兩組性別、年齡、病程等臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.3 分組及治療方法

所有DVT患者入院治療均臥床休息，抬高患肢15～30°；應(yīng)用尿激酶60WU，持續(xù)應(yīng)用7d；低分子肝素0.4ml q12h皮下注射,應(yīng)用低分子肝素第5天加用華法林，監(jiān)測(cè)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值連續(xù)2天維持在2.0～3.0時(shí)，或凝血酶原時(shí)間（PT）延長(zhǎng)至1.5～2.5倍時(shí)停用低分子肝素[4]，單獨(dú)口服華法林。出院后每周復(fù)查凝血功能，連續(xù)三周復(fù)查凝血功能PT-INR維持在2～3之間后，按照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)選入60例DVT患者，采取完全隨機(jī)化分組中隨機(jī)數(shù)字表的方法，分為2組，即：觀察組（30例）和對(duì)照組（30例），所有患者均持續(xù)口服華法林及穿醫(yī)用彈力襪1個(gè)月，其中觀察組加服地奧司明片 0.5g bid po一個(gè)月，對(duì)分組患者進(jìn)行隨訪。

1.4 觀察指標(biāo)

PT、APTT、PT-INR、FIB、FDP、TT、D-dimer、AT- Ⅲ；出現(xiàn)各種出血不良反應(yīng)的患者例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2.結(jié)果

結(jié)果見表1、表2。

表1 兩組凝血功能指標(biāo)變化比較 (±s,n=30)

表1 兩組凝血功能指標(biāo)變化比較 (±s,n=30)

與同組治療前比較：P＞0.05；與對(duì)照組治療后比較：P＞0.05。

組別 PT(s) APTT(s) FIB( g/L)FDP( ug/ml) TT(s) D-2(mg/L) AT-III(%)觀察組 治療前 19.5±3.2 36.9±3.7 2.6±0.5 2.9±0.6 12.5±0.8 0.33±0.1 93±10.2治療后 19.4±2.2 37.4±2.6 2.7±0.4 2.7±1.1 12.7±0.8 0.34±0.1 95±12.3對(duì)照組 治療前 20.0±2.7 36.6±2.9 2.6±0.6 2.8±0.8 12.6±0.7 0.33±0.1 95±9.9治療后 19.6±2.2 36.9±1.9 2.9±0.4 3.0±0.8 12.6±0.8 0.33±0.1 100±14

表2 兩組出現(xiàn)各種不良出血反應(yīng)發(fā)生率比較

3.討論

下肢深靜脈血栓發(fā)病人數(shù)逐年增加，由于病期長(zhǎng)，需長(zhǎng)期規(guī)范抗凝治療，給個(gè)人、家庭、社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)。規(guī)范的抗凝治療對(duì)于DVT患者的治療及預(yù)后至關(guān)重要，由于華法林治療窗窄，劑量個(gè)體差異大，臨床上有些藥物的聯(lián)用會(huì)影響華法林的療效[5]。本研究通過凝血指標(biāo)的觀察，在華法林鈉基礎(chǔ)上加用地奧司明片后1個(gè)月，未增加出血風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)凝血指標(biāo)無干擾。究其藥理：華法林是由R-華法林和S-華法林組成的外消旋混合物，S-華法林抗凝作用遠(yuǎn)高于R-華法林，且兩者體內(nèi)過程差異也較大[6]。華法林通過抑制在凝血中維生素K的還原，進(jìn)而抑制維生素K依賴性的凝血因子Ⅱ、VⅡ、IX及X的合成發(fā)揮抗凝血作用[7]。而地奧司明片為增強(qiáng)靜脈張力性藥物和血管保護(hù)劑，主要成分是微粒化、純化黃酮后的地奧司明，易吸收、高利用度[8]。其通過延長(zhǎng)去甲腎上腺素對(duì)靜脈壁的收縮時(shí)間，從而提高靜脈張力，改善彈力指數(shù)，恢復(fù)瓣膜功能，促進(jìn)靜脈血液回流，降低毛細(xì)血管通透性，達(dá)到減輕患肢腫脹，減輕疼痛的作用；能夠降低血液高黏滯度，改善微循環(huán)；降低毛細(xì)血管周圍的炎癥，維持毛細(xì)血管的通透性和毛細(xì)血管的脆性；還可以明顯減少毛細(xì)淋巴管的直徑，增加淋巴管內(nèi)壓，增加淋巴管開放量，促進(jìn)淋巴回流，增加組織液的排出，減輕患肢腫脹[9-10]。綜上所述，地奧司明聯(lián)合華法林治療下肢深靜脈血栓短期內(nèi)對(duì)凝血指標(biāo)無影響，是安全有效的。