吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

柯 華，陳維永

成都市第七人民醫(yī)院 (成都 610021)

隨著人口壽命延長(zhǎng)和老齡化加劇，越來(lái)越多的人患有多種慢性病，研究[1]顯示，65歲以上的新發(fā)癌癥患者中，60%的患者至少患有1種其他嚴(yán)重的疾病，其中，最為常見(jiàn)的是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)。預(yù)計(jì)2020年COPD將成為全球第三大死亡原因。COPD和肺癌的發(fā)生密切相關(guān)，Mannino等[2]研究證實(shí)，COPD的嚴(yán)重程度與肺癌的發(fā)生直接相關(guān)。Skillrud等[3]發(fā)現(xiàn)，有吸煙史的COPD患者，肺部炎癥會(huì)損傷支氣管纖毛，致癌物不斷在氣道內(nèi)沉積增加，導(dǎo)致支氣管黏膜上皮細(xì)胞增生甚至癌變，從而發(fā)生肺癌。研究[4]報(bào)道，炎癥標(biāo)志物C-反應(yīng)蛋白(CRP)增高組比CRP正常組癌癥的發(fā)病率高38%。因此，COPD與肺癌之間的關(guān)系可能是由于COPD氣道炎癥程度增加而引起的。

吸入性糖皮質(zhì)激素 (inhaled corticosteroids，ICS) 由于強(qiáng)大高效的抗炎效果，臨床推薦用于治療COPD，是慢性呼吸道疾病治療的基石。基于COPD與肺癌的關(guān)系逐漸明確，且炎癥導(dǎo)致腫瘤的觀點(diǎn)已達(dá)到廣泛共識(shí)，糖皮質(zhì)激素可能在肺癌的防治上有著良好的應(yīng)用前景。目前，已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蚚5]證實(shí)，糖皮質(zhì)激素可抑制肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，減少肺癌新生形成，延緩腫瘤發(fā)生及生長(zhǎng)速度。Parimon等[6]通過(guò)臨床研究證實(shí)，高劑量的ICS可降低肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Sin[7]等指出，ICS的使用降低了COPD患者全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。然而，TORCH 試驗(yàn)[8]顯示，與安慰劑組相比，ICS聯(lián)合治療組COPD患者全因死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Gartlehner等[9]得出了一致結(jié)論，ICS組死亡率無(wú)明顯降低。上述研究結(jié)論不一致甚至相反。鑒于肺癌已成為嚴(yán)重影響人類健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，因此，找到早期預(yù)防的方法迫在眉睫。本研究目的在于評(píng)估ICS暴露對(duì)COPD患者肺癌發(fā)病及死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響，以期為ICS成為肺癌化學(xué)預(yù)防的有效藥物提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究資料

國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)ICS暴露對(duì)COPD患者肺癌發(fā)生或死亡風(fēng)險(xiǎn)影響的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)、病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究。

1.2 資料檢索

檢索Pubmed、Cochrane library、EMbase、CBM、CNKI、VIP、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索所有臨床試驗(yàn)、隊(duì)列研究以及病例對(duì)照研究。檢索時(shí)間從各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)到2017年3月。檢索中文主題詞或關(guān)鍵詞確定為：1) “慢性阻塞性肺疾病”、“COPD”、“肺氣腫”、“慢性支氣管炎”；2)“糖皮質(zhì)激素”、“倍氯米松”、“布地奈德”、“曲安奈德”、“氟替卡松”；3)“肺癌”；4)化學(xué)預(yù)防。組合不同檢索式進(jìn)行檢索。英文關(guān)鍵詞確定為：1)corticosteroids 、 glucocorticosteroids 、beclomethasone、budesonide、triamcinolone、fluticasone；2)chronic obstructive pulmonary disease、COPD；3)lung cancer；4)chemoprevention。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)文獻(xiàn)必須是隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)或病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究；2)文獻(xiàn)中研究對(duì)象均為確診的COPD患者參考，COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合GOLD指南標(biāo)準(zhǔn)，治療組干預(yù)措施為ICS，且設(shè)立了有別于治療組治療方法的對(duì)照組；3)將肺癌發(fā)生或死亡風(fēng)險(xiǎn)作為觀察結(jié)果。

1.4 文獻(xiàn)信息提取

建立數(shù)據(jù)收集表來(lái)提取數(shù)據(jù)，收集的數(shù)據(jù)包括：1)研究發(fā)表的時(shí)間、作者、國(guó)家、研究類型、數(shù)據(jù)收集時(shí)間、患者特征和隨訪時(shí)間；2)ICS使用種類、服用劑量、頻次；3)觀察組及對(duì)照組肺癌診斷及死亡數(shù)據(jù)；4)不良事件數(shù)。

以上過(guò)程均由兩位研究者獨(dú)立平行完成，意見(jiàn)討論不一致時(shí)由第3人裁決。

1.5 證據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)和紐卡斯?fàn)?渥太華量表(the Newcastle-Ottawa scale，NOS)對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，NOS 具體包括研究人群選擇(selection)、可比性(comparability)、暴露(exposure)評(píng)價(jià)或結(jié)果(outcome)評(píng)價(jià)。NOS共9分，通常5～9分被認(rèn)為是較高質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)。

1. 6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。定性資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)效用量，定量資料采用均差(mean difference，MD) 值作為效應(yīng)量，各效應(yīng)量均給出其95%CI。首先采用2檢驗(yàn)檢測(cè)納入研究的異質(zhì)性；若各個(gè)研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)的異質(zhì)性(P>0.1，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)各研究間異質(zhì)性明顯(P<0.1，I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析或進(jìn)行亞組分析或改用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索納入結(jié)果

總計(jì)檢索得到文獻(xiàn)472篇，其中，英文文獻(xiàn)419篇，中文文獻(xiàn)53篇，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目、 摘要及全文， 排除重復(fù)文獻(xiàn)、 綜述性研究以及其他不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最后符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究共8篇，其中，中文0篇，英文8篇，包括5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，3項(xiàng)觀察性研究(2項(xiàng)隊(duì)列研究，1項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究)，共納入患者36 373例。這8項(xiàng)研究均屬于大樣本、規(guī)范化、高質(zhì)量臨床研究(圖1)。由于本研究中納入的8篇文獻(xiàn)存在明顯的方法學(xué)異質(zhì)性，因此，ICS暴露與肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系僅進(jìn)行描述性分析，ICS暴露與肺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系及用藥安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，納入研究信息及質(zhì)量評(píng)分如下(表1)，每項(xiàng)研究使用的ICS藥物及劑量如下(表2)。

表1 納入研究信息

注：NR：未報(bào)道

表2 研究中具體ICS藥物及劑量

注：NR：未報(bào)道 ；bid:2次/d

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 ICS暴露對(duì)COPD患者肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響

3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究與3項(xiàng)觀察性研究(1項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究，2項(xiàng)隊(duì)列研究)報(bào)道了COPD患者應(yīng)用ICS治療后肺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.61，I2= 0%)，故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，與未接受ICS治療的COPD患者相比，應(yīng)用ICS的COPD患者肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義{[Rr=1.04,95%CI(0.76，1.42)]，P=0.82}(圖2)。3項(xiàng)觀察性研究結(jié)果顯示，ICS可明顯降低COPD患者的肺癌診斷風(fēng)險(xiǎn)，且與劑量呈正比，高劑量更加能降低肺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(表3)。

表3 應(yīng)用ICS與未應(yīng)用ICS的COPD患者肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(%)

圖2 應(yīng)用ICS與未應(yīng)用ICS的COPD患者肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(%)

2.3 ICS暴露對(duì)COPD患者肺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響

5項(xiàng)隨機(jī)研究報(bào)道了COPD患者應(yīng)用ICS治療后肺癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.79，I2= 0%)，故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，與未接受ICS治療的COPD患者相比，應(yīng)用ICS的COPD患者肺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)較低[Rr=0.93,95%CI(0.64，1.35)]，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.70)(圖3)。

圖3 應(yīng)用ICS與未應(yīng)用ICS的COPD患者肺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)比

2.4 安全性研究

5項(xiàng)隨機(jī)研究報(bào)道了COPD患者應(yīng)用ICS治療后的不良反應(yīng)事件，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.77，I2= 0%)，故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，與未接受ICS治療的COPD患者相比，應(yīng)用ICS治療的COPD患者安全性相當(dāng)[Rr=1.02,95%CI(0.93，1.12)]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.67)(圖4)。

圖4 應(yīng)用ICS與未應(yīng)用ICS的COPD患者安全性的對(duì)比

2.5 發(fā)表偏倚分析

對(duì)納入的5項(xiàng)無(wú)異質(zhì)性的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行漏斗圖分析，兩側(cè)大致對(duì)稱，結(jié)果顯示，無(wú)明顯發(fā)表偏倚存在(圖5)。

圖5 5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的漏斗圖

3 討論

隨著世界人口的增長(zhǎng)，極老齡化加劇，癌癥全球負(fù)擔(dān)不斷加重。其中，每年新發(fā)肺癌患者占全球癌癥的17%，因肺癌死亡的患者占所有癌癥死亡患者的23%。COPD合并肺癌在臨床上較為常見(jiàn)，且兩者存在共同的危險(xiǎn)因素及潛在關(guān)聯(lián)的發(fā)病機(jī)制。ICS近年來(lái)被推薦用于中重度COPD的治療, 而這部分患者也是肺癌的高發(fā)群體。因此，使用ICS治療COPD患者的同時(shí)，能否預(yù)防COPD進(jìn)展至肺癌，降低COPD患者肺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)成為新近的研究熱點(diǎn)。

ICS在動(dòng)物和臨床研究中均已證實(shí)對(duì)肺癌有化學(xué)預(yù)防作用。Pereira等[16]對(duì)在飼養(yǎng)小鼠過(guò)程中添加不同劑量的布地奈德飼料，發(fā)現(xiàn)小鼠腺瘤及腺癌的發(fā)生數(shù)目呈劑量依賴性下降。Estensen等[17]發(fā)現(xiàn)，布地奈德對(duì)雌性小鼠肺癌模型的過(guò)度增生、良性腺瘤、不典型增生及腺癌各個(gè)階段均具有化學(xué)預(yù)防作用。1項(xiàng)匯總7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[18]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)證實(shí)，ICS可降低COPD患者中所有原因?qū)е碌乃劳雎剩饕滤涝虬ê粑到y(tǒng)疾病、心血管疾病、肺癌及其他。其中，ICS肺癌亞組所致死亡風(fēng)險(xiǎn)與對(duì)照組相比呈下降趨勢(shì)。

本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了ICS對(duì)COPD患者肺癌發(fā)生率的影響。隨機(jī)對(duì)照研究描述性分析顯示，ICS暴露不能降低COPD患者肺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而觀察性研究描述分析提示ICS暴露可降低肺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，高劑量的ICS效應(yīng)更加明顯；Meta分析發(fā)現(xiàn)，ICS暴露不能降低COPD患者肺癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)，且ICS治療組與對(duì)照組安全性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.67)。隨機(jī)對(duì)照研究與觀察性研究的結(jié)果不一致，原因可能如下：1)隨機(jī)對(duì)照研究主要是觀察 ICS暴露對(duì)COPD患者的療效，觀察指標(biāo)為急性加重、肺功能、健康狀況及不良事件，肺癌發(fā)生或死亡事件為次要或被忽略的觀察指標(biāo)，可能存在誤差，影響結(jié)論。2)部分隨機(jī)對(duì)照研究中患者隨訪時(shí)間較短，考慮到癌癥潛伏期往往較長(zhǎng)，肺癌的潛伏期長(zhǎng)達(dá)10年，因此，Tashkin等[13]研究?jī)H隨訪6個(gè)月可能無(wú)法觀察到ICS對(duì)肺癌的預(yù)防作用。3)部分隨機(jī)對(duì)照研究樣本量有限，雖然COPD患者肺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，但樣本量限制使得肺癌診斷或死亡發(fā)生的患者數(shù)量較小，不足以評(píng)估ICS暴露的明顯影響，而觀察性研究直接評(píng)估ICS暴露與COPD患者肺癌發(fā)生或死亡間的關(guān)系，因此結(jié)論更具有參考性。但其也存在一些局限性，如患者群體的單一性。Parimon等[6]報(bào)道了ICS與COPD患者發(fā)生肺癌危險(xiǎn)之間的關(guān)系，研究對(duì)象97%均為美國(guó)退伍的男性軍人， Liu等[15]在臺(tái)灣進(jìn)行了1項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究，從全民健康保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)中提取的均是COPD女性患者。納入更多人群隊(duì)列研究會(huì)使結(jié)論更有代表性。Raymakers等[19]進(jìn)行了1項(xiàng)系統(tǒng)性回顧評(píng)價(jià)ICS暴露對(duì)COPD患者肺癌發(fā)生的影響，其中，4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究均顯示，使用ICS與肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，結(jié)果與本研究結(jié)論一致。

綜上所述，隨機(jī)對(duì)照研究顯示，ICS暴露與COPD患者肺癌發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有關(guān)系；觀察性研究顯示，ICS暴露可降低COPD患者肺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，高劑量的ICS趨勢(shì)更加明顯。ICS在肺癌預(yù)防方面具有很好的前景，未來(lái)期待隨訪時(shí)間更長(zhǎng)、人群更多的縱向隊(duì)列研究來(lái)證實(shí)ICS暴露與COPD患者肺癌之間的關(guān)系。