HIF—1α在糖尿病患者認(rèn)知損傷中的作用機(jī)制

趙欣梅　魏翠英

[摘要] 糖尿病與睡眠呼吸暫停均是嚴(yán)重影響健康的慢性、流行性疾病，臨床常見糖尿病患者合并睡眠呼吸暫停，且該類患者認(rèn)知功能損傷較為顯著，相關(guān)機(jī)制的研究正成為業(yè)界熱點(diǎn)。低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）是一類轉(zhuǎn)錄因子，在糖尿病及睡眠呼吸暫停所致的認(rèn)知功能損傷中可能扮演了重要角色，該文就這一內(nèi)容進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）；認(rèn)知功能；糖尿病

[中圖分類號(hào)] R392 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-4062（2018）02（a）-0192-02

認(rèn)知功能是指感知、思維、學(xué)習(xí)等方面的能力，包括語言、記憶、視空間、計(jì)算、執(zhí)行及理解判斷等方面。認(rèn)知功能障礙分為輕度認(rèn)知功能障礙和癡呆兩類。2015年全球癡呆報(bào)告顯示，全球癡呆患者總?cè)藬?shù)約達(dá)4 680萬，每年新增癡呆患者人數(shù)接近800萬，意味著每4 s就有1例新發(fā)癡呆患者。糖尿病是認(rèn)知功能減退的重要原因之一，且認(rèn)知功能損害的進(jìn)展極快，每年約8.43%的輕度認(rèn)知損傷患者會(huì)進(jìn)展為癡呆。糖尿病患者的癡呆風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者人群的1.5～2.5倍。大量研究證實(shí)高血糖、胰島素抵抗、血液流變學(xué)異常、鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡等均可能是其原因。但近年來發(fā)現(xiàn)低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）也參與了糖尿病患者大腦認(rèn)知功能損傷的病理過程。

低氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）是1992年Semenza和Wang[1]在低氧條件下誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞株Hep3B的核提取物進(jìn)行電泳位移時(shí)，發(fā)現(xiàn)的一種DNA結(jié)合蛋白，是由α和β亞基組成的異源二聚體，其中α是主要的調(diào)節(jié)因子，而β亞基不受組織細(xì)胞氧狀態(tài)的影響。HIF-1α在細(xì)胞氧內(nèi)環(huán)境修復(fù)與低氧基因誘導(dǎo)方面，扮演著核心調(diào)節(jié)因子角色，同時(shí)，它也是細(xì)胞對(duì)低氧適應(yīng)性調(diào)節(jié)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。當(dāng)組織細(xì)胞缺氧時(shí)，HIF-1的α亞基發(fā)生磷酸化，同時(shí)結(jié)合β亞基，向細(xì)胞核中轉(zhuǎn)移，結(jié)合對(duì)應(yīng)靶基因，包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體、促紅細(xì)胞生成素（EPO）等在內(nèi)的多種缺氧反應(yīng)元件，影響糖和能量的代謝、血管張力的調(diào)節(jié)、紅細(xì)胞代謝以及細(xì)胞凋亡等，增強(qiáng)炎性反應(yīng)與氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)相關(guān)生物活性物質(zhì)（如炎癥蛋白等）合成以及易感基因表達(dá)，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生一系列病理生理反應(yīng)。

多個(gè)研究報(bào)道糖尿病患者認(rèn)知功能損害明顯增加，高血糖、胰島素抵抗所致的氧化應(yīng)激與炎癥是其重要的機(jī)制，而HIF-1α與氧化應(yīng)激、炎癥密切相關(guān)，推測HIF-1α在糖尿病患者認(rèn)知損傷中意義重大。高血糖可致三羧酸循環(huán)中電子供體過量形成，蛋白質(zhì)糖基化增強(qiáng)，多元醇通路激活，引起機(jī)體氧化應(yīng)激損傷。氧化應(yīng)激水平過高，不但導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝失常、還可以激活凋亡相關(guān)通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。海馬神經(jīng)元是認(rèn)知功能的載體細(xì)胞，糖尿病患者機(jī)體內(nèi)的氧化應(yīng)激、蛋白質(zhì)糖基化等互相協(xié)同，致體內(nèi)ROS過量生成，損害神經(jīng)元線粒體內(nèi)膜上的脂質(zhì)類、蛋白質(zhì)、線粒體DNA等，使細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)受損，導(dǎo)致大量Ca2+內(nèi)流，使Ca2+-Mg2+-ATP酶活性異常，無法有效調(diào)節(jié)細(xì)胞中Ca2+濃度，導(dǎo)致Ca2+結(jié)合、釋放、轉(zhuǎn)運(yùn)反應(yīng)不良，使鈣穩(wěn)態(tài)失衡，激活凋亡蛋白酶體，誘發(fā)海馬神經(jīng)元調(diào)亡，同時(shí)會(huì)損傷呼吸鏈、破壞線粒體電子傳遞、產(chǎn)生過多自由基，致使神經(jīng)細(xì)胞壞死，損傷大腦認(rèn)知功能。HIF-1α作為一種在調(diào)控氧平衡中起關(guān)鍵作用的核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)多種缺氧應(yīng)激蛋白基因的表達(dá)，其中NADPH氧化酶可能參與了糖尿病認(rèn)知功能損傷的發(fā)病機(jī)制。高血糖毒性可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂，舒張功能降低，致毛細(xì)血管基底膜增厚，造成結(jié)構(gòu)性與功能性血管阻塞、狹窄，同時(shí)伴有血小板聚集、血液粘滯度升高、高脂血癥，降低血流速度，對(duì)腦血流供應(yīng)產(chǎn)生干擾，血糖濃度升高同時(shí)會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞攜氧功能下降，總血紅蛋白所含糖基化血紅蛋白量增多，進(jìn)而抑制組織內(nèi)氧擴(kuò)散，導(dǎo)致組織細(xì)胞發(fā)生缺氧。當(dāng)細(xì)胞氧含量不足時(shí)，HIF-1α依賴性表達(dá)提高，在蛋白酶泛素化降解功能減弱條件下，使得HIF-1α轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)，促進(jìn)NADPH氧化酶活性表達(dá)，活化的NADPH酶誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生大量的ROS，過量的ROS超過機(jī)體的抗氧化能力，從而引發(fā)機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，最終導(dǎo)致大腦神經(jīng)元的損傷及凋亡。

糖尿病患者大腦認(rèn)知功能受損與血腦屏障通透性增加也相關(guān)。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α和大腦血腦屏障受損存在顯著關(guān)聯(lián)性。Witt KA等[2]研究HIF-1α在成年大鼠血腦屏障損傷中的作用，通過HIF-1α抑制劑的應(yīng)用，使由化學(xué)缺氧導(dǎo)致的成年大鼠腦血管內(nèi)皮通透性有所恢復(fù)，待敲除掉HIF-1α基因，可在較大程度上緩解水腫癥狀以及降低腦組織血腦屏障通透性，可見，對(duì)HIF-1α表達(dá)或HIF-1α活性加以抑制，能夠緩解腦水腫，使血腦屏障通透性下降[3]，進(jìn)而改善認(rèn)知功能損傷。

糖尿病患者的胰島素抵抗（即相對(duì)缺乏）或絕對(duì)缺乏，可能影響大腦認(rèn)知功能。胰島素具有營養(yǎng)神經(jīng)功能，對(duì)神經(jīng)元突觸再生起積極作用。有臨床研究證實(shí)胰島素及其增敏劑，對(duì)于糖尿病患者的認(rèn)知功能改善有著積極作用。也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)胰島素及其增敏劑可延緩或抑制糖尿病引發(fā)的海馬神經(jīng)元退行性病變、使糖尿病患者學(xué)習(xí)記憶機(jī)能有所恢復(fù)。糖尿病患者長期處于脂代謝、糖代謝等紊亂，抑制了氧向組織細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散，進(jìn)而導(dǎo)致組織細(xì)胞發(fā)生缺氧。臨床上多數(shù)糖尿病患者存在肥胖、短頸現(xiàn)象，夜間睡眠時(shí)容易出現(xiàn)上氣道塌陷，導(dǎo)致睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）的發(fā)生。糖尿病患者中OSAHS患病率高達(dá)20%～58%。OSAHS患者反復(fù)發(fā)作的夜間睡眠結(jié)構(gòu)異常與間歇性低氧血癥，可引起血管持續(xù)痙攣，使細(xì)胞缺血缺氧，造成神經(jīng)細(xì)胞能量代謝異常，誘導(dǎo)HIF-1α血清水平增加，并通過受損的血腦屏障釋放入血。由于慢性間歇低氧導(dǎo)致機(jī)體反復(fù)發(fā)生的缺氧-復(fù)氧狀態(tài)，類似于臨床上缺血-再灌注損傷，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生大量的氧自由基，激活ROS系統(tǒng)，引起氧化應(yīng)激，激活NF-KB和HIF-1α信號(hào)通路，促進(jìn)兩者釋放，進(jìn)一步激活炎癥因子，如COX2、PTX3等，使機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致各種脂質(zhì)代謝、瘦素、脂聯(lián)素代謝等紊亂、胰島素抵抗的發(fā)生，最終導(dǎo)致腦區(qū)結(jié)構(gòu)（包括海馬、頂葉皮層、額葉等）受到損害，使得OSAHS患者認(rèn)知功能受損。

常瑜等人[4]通過臨床上確診OSAHS患者120例與同期健康體檢的非OSAHS患者120例作為健康對(duì)照組相比較，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）測定HIF-1α血清水平，結(jié)果顯示血清中HIF-1α水平明顯高于對(duì)照組。OSAHS患者血清中持續(xù)升高的HIF-1α可通過調(diào)節(jié)一氧化氮合酶水平，使細(xì)胞內(nèi)p53基因水平上升，促進(jìn)病理基因表達(dá)，增加神經(jīng)細(xì)胞的毒性，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。細(xì)胞凋亡在間歇低氧引發(fā)神經(jīng)元損傷中扮演著重要角色。

王玲等[5]將72只大鼠隨機(jī)分成對(duì)照組和間歇低氧組，通過建立大鼠間歇低氧模型，經(jīng)免疫組化法檢測兩組大鼠的海馬區(qū)HIF-1α、survivin 蛋白的表達(dá)，采用原位末端標(biāo)記法來檢測神經(jīng)細(xì)胞凋亡指數(shù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示間歇低氧組的大鼠HIF-1α、survivin 蛋白的表達(dá)在實(shí)驗(yàn)的第3、7天均增加，但第14天達(dá)峰值后逐漸下降。海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞在間歇低氧組的14、21 d 凋亡指數(shù)均明顯高于對(duì)照組，于21 d 達(dá)高峰。結(jié)果表明間歇低氧的早期誘導(dǎo)HIF-1α生成，應(yīng)激性的介導(dǎo)sunrivin 蛋白表達(dá)，可對(duì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡發(fā)揮一定的抑制作用，保護(hù)神經(jīng)元，然而因?yàn)橛袚p傷因素并存，依然無法阻止神經(jīng)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷。

綜上所述，HIF-1α作為細(xì)胞對(duì)低氧適應(yīng)性調(diào)節(jié)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，在糖尿病患者的認(rèn)知功能損傷中具有重要作用。HIF-1α是把雙刃劍，在機(jī)體發(fā)生缺氧的早期HIF-1α對(duì)神經(jīng)細(xì)胞起到保護(hù)作用，隨著缺氧的進(jìn)行及程度的加重，高水平表達(dá)的HIF-1α可以造成神經(jīng)細(xì)胞的壞死，導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷。因此，臨床方面通過對(duì)HIF-1α的表達(dá)與活性施以適當(dāng)抑制的同時(shí)，對(duì)其下游基因轉(zhuǎn)錄加以調(diào)控，在一定程度上可以預(yù)防或延緩大腦認(rèn)知功能障礙的發(fā)生、發(fā)展。這可能成為臨床上重要的治療靶點(diǎn)，為糖尿病及OSAHS患者提供一種新的治療途徑及方法。

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[4] 常瑜， 郝正瑋， 王紅陽， 等.低氧誘導(dǎo)因子-1和腦紅蛋白在中老年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者執(zhí)行功能障礙評(píng)估中的應(yīng)用[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2016，38（7）：746-749.

[5] 王玲，張盼盼，王紅陽，等.間歇低氧促進(jìn)大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞低氧誘導(dǎo)因子1和存活素的表達(dá)[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2015，31（3）：338-341.

（收稿日期：2018-01-08）