小檗堿對精神分裂癥患者認知功能及相關因子的影響

趙勇

（浙江省杭州市第七人民醫(yī)院 精神科，浙江 杭州 310013）

精神分裂癥涉及情感、思維、認知等方面的改變，對患者的社會生活造成嚴重影響[1]。精神分裂癥患者血清神經(jīng)營養(yǎng)因子-3（neurotrophic factor-3, NT-3）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）和血清神經(jīng)炎性損傷因子白細胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白細胞介素-1β（Interleukin-1β,IL-1β）、C反應蛋白（C-reactive protein, CRP）水平異常[2-7]。小檗堿為一種生物堿，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病及精神分裂癥有較好的輔助治療作用[8-9]，但其作用機制不十分清楚。本文探討小檗堿對精神分裂癥患者認知功能的影響及可能的機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2014年1月-2016年12月在浙江省杭州市第七人民醫(yī)院診斷為精神分裂癥的患者140例，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為小檗堿組和對照組，每組70例。

1.1.1 納入標準 年齡18～60歲，使用奧氮平治療，劑量穩(wěn)定，對奧氮平耐受較好，無明顯副作用，病程＜15年，資料完整。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批，所有患者或家屬簽署知情同意書，。

1.1.2 排除標準 其他類型精神疾病，妊娠或哺乳期女性，患嚴重軀體疾病，近1個月內(nèi)接受無抽搐電休克治療、經(jīng)顱磁刺激治療、使用長效抗精神病藥者，難治性精神分裂癥，治療期間換用其他精神病藥。

1.2 方法

1.2.1 實驗分組 兩組患者維持原有奧氮平治療劑量不變，小檗堿組在服用奧氮平的基礎上口服鹽酸小檗堿（江西贛藥全新制藥有限公司，規(guī)格0.1 g，300 mg/次，3次/d）；對照組在該基礎上口服鹽酸小檗堿模擬劑（300 mg/次，3次/d），兩組均治療12周，治療過程中禁止使用鎮(zhèn)靜催眠類藥物、心境穩(wěn)定劑。對兩組患者治療前（入組時）和治療后（治療12周后）各指標進行測定。

1.2.2 精神分裂癥認知功能測驗 采用精神分裂癥認知功能成套測驗中文版檢測精神分裂癥患者的認知功能，包括學習記憶相關的霍普金斯詞匯學習測驗-修訂版（Hopkins vocabulary learning test-revised edition, HTLV-R）、WMS-Ⅲ空間廣度測驗（spatial breadth test, WMS-Ⅲ）、簡易視覺空間記憶測驗-修訂 版（simple visual space memory test-revised edition,BVMT-R）、信息處理速度相關的測試連線測驗（connection test, TMT）及符號編碼（symbol encoding,SC）。HTLV-R總分0～36分，測試患者的詞語記憶能力，分值越高詞語記憶能力越好；WMS-Ⅲ總分0～16分，測試患者工作記憶和處理信息的速度，分值越高相關認知功能越好；BVMT-R總分0～12分，測試患者的視覺記憶能力，分值越高視覺記憶能力越好；TMT測試患者視覺掃描和追蹤能力，實驗完成時間越快視覺掃描和追蹤能力越好，完成時間按秒計算；SC總分0～110分，測試患者信息處理速度，分值越高表明患者信息處理速度越快。

1.2.3 血 清 NT-3、BDNF、IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平測定 采用ELISA法測定血清NT-3、BDNF、IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平，試劑盒購自美國Sigma公司。

1.3 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

兩組患者年齡、性別、體重指數(shù)及病程比較，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較 （n =70）

2.2 兩組患者治療前后認知功能比較

治療前，小檗堿組與對照組HVLT-R總分、WMS-Ⅲ總分、BVMT-R總分、TMT時間、SC評分比較，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，小檗堿組與對照組HVLT-R總分、WMS-Ⅲ總分、BVMT-R總分、TMT時間、SC評分比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），小檗堿組HVLT-R總分、WMS-Ⅲ總分、BVMT-R總分、SC評分高于對照組，TMT時間短于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后認知功能比較 （n =70，±s）

表2 兩組患者治療前后認知功能比較 （n =70，±s）

HVLT-R總分/分 WMS-Ⅲ總分/分 BVMT-R總分/分 TMT/s SC評分/分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后小檗堿組 19.45±1.62 20.74±1.67 14.67±1.38 16.28±1.45 20.14±1.28 25.68±1.62 45.72±3.24 34.27±3.64 35.16±2.34 45.29±2.74對照組 19.28±1.54 19.62±1.84 14.83±1.42 15.41±1.37 20.23±1.32 21.47±1.56 45.58±2.97 42.16±3.57 35.29±2.42 38.58±2.63 t值 0.636 3.771 0.676 3.649 0.410 15.662 0.266 12.947 0.323 14.782 P值 0.526 0.000 0.501 0.000 0.682 0.000 0.791 0.000 0.747 0.000組別

2.3 兩組患者治療前后血清NT-3、BDNF水平比較

治療前，小檗堿組與對照組血清NT-3、BDNF水平比較，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，小檗堿組與對照組血清NT-3、BDNF水平比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），小檗堿組血清NT-3、BDNF水平高于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療前后血清IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平比較

治療前，小檗堿組與對照組血清IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平比較，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，小檗堿組與對照組血清IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），小檗堿組血清IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表3 兩組患者治療前后血清NT-3、BDNF水平比較（n =70，±s）

表3 兩組患者治療前后血清NT-3、BDNF水平比較（n =70，±s）

NT-3/（ng/L） BDNF/（ng/ml）治療前 治療后 治療前 治療后小檗堿組114.27±28.45135.25±31.02 20.45±5.32 25.89±5.37對照組 114.62±27.41119.37±30.24 20.64±5.18 22.17±5.61 t值 0.074 3.067 0.214 4.008 P值 0.941 0.003 0.831 0.000組別

表4 兩組患者治療前后血清IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平比較 （n =70，±s）

表4 兩組患者治療前后血清IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平比較 （n =70，±s）

IL-6/（pg/ml） TNF-α/（pg/ml） IL-1β/（pg/ml） CRP/（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后小檗堿組 19.22±1.05 14.68±0.95 30.83±1.74 26.82±2.64 25.94±1.87 19.05±1.64 1.71±0.92 0.72±0.53對照組 19.18±1.12 17.24±1.21 30.76±1.69 28.10±2.45 25.83±1.69 23.22±1.71 1.64±0.83 1.32±0.64 t值 0.218 13.923 0.241 2.973 0.365 14.725 0.473 6.041 P值 0.828 0.000 0.810 0.003 0.716 0.000 0.637 0.000組別

3 討論

精神分裂癥患者多因社會功能異常無法進行正常的工作和生活。精神分裂癥患者常有自殺、自傷等暴力行為，成為社會和家庭的危險因素。隨著對精神分裂癥患者認知功能研究的深入，發(fā)現(xiàn)認知功能障礙可由精神分裂癥癥狀或抗精神病藥引起，并且在精神分裂癥患者中普遍存在的。認知功能障礙在精神分裂癥的早期出現(xiàn)，伴隨精神分裂癥的發(fā)展始終，是精神分裂癥的核心癥狀，包括言語記憶功能、工作記憶功能、社會認知功能、視覺學習和記憶功能、執(zhí)行功能、信息處理速度、注意警覺等方面功能障礙，對患者的工作、生活造成嚴重影響[10]。

精神分裂癥患者的發(fā)病機制比較復雜。精神分裂癥患者血清和腦脊液中的神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)炎性免疫因子存在異常，在精神分裂癥的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。NT-3在大腦發(fā)育過程中由非神經(jīng)細胞分泌，是神經(jīng)營養(yǎng)家族重要成員；成年后在神經(jīng)系統(tǒng)前神經(jīng)元細胞的增殖、分化時期分泌較旺盛。NT-3的生理作用與抑制性神經(jīng)元γ氨基丁酸的營養(yǎng)關系密切，神經(jīng)營養(yǎng)不足可影響神經(jīng)細胞的增殖和分化，損害神經(jīng)的可塑性[11]。BDNF主要位于皮質(zhì)和海馬等中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部，在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中也有分布。BDNF對發(fā)育期的神經(jīng)元生長、存活、分化具有調(diào)節(jié)作用。其成年后參與大腦神經(jīng)元的損傷修復、突觸傳導、調(diào)節(jié)突觸可塑性等，在維持中樞神經(jīng)元正常功能方面具有重要作用，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元的生長發(fā)育，可促進神經(jīng)元的再生[11]。免疫炎癥反應在精神分裂癥的發(fā)生、發(fā)展中也具有重要作用，IL-6對小神經(jīng)膠質(zhì)細胞和星形細胞具有激活作用，可以促進其他細胞因子的生成[12]。TNF-α為中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部炎癥反應時釋放的炎癥介質(zhì)之一，適量的TNF-α對機體具有保護作用，高濃度的TNF-α可激活炎性白細胞并誘導炎性白細胞產(chǎn)生IL-1、IL-6等細胞因子[13]。IL-1β可激活多種炎癥和免疫細胞產(chǎn)生IL-6、TNF-α等細胞因子，在病理狀態(tài)下，IL-1β水平升高[14]。CRP可增強白細胞的額吞噬作用，參與集體免疫炎癥反應，與精神類疾病的發(fā)生、發(fā)展關系密切，參與精神分裂癥的發(fā)病過程[15]。

傳統(tǒng)中藥黃連的主要成分為黃連素，即小檗堿，被廣泛應用與胃腸道功能失調(diào)和腹瀉的治療。研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿還具有降低膽固醇、抗炎、改善胰島素抵抗等生物學功能[16]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿對精神疾病也有較好的療效[17]。本研究結果發(fā)現(xiàn)，小檗堿可改善精神分裂癥患者的認知功能，升高血清NT-3和BDNF水平，降低血清IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平，表明小檗堿對精神分裂癥患者認知功能的改善具有重要作用。其可能機制為小檗堿通過升高血清NT-3、BDNF水平，發(fā)揮對患者的神經(jīng)保護作用；通過降低血清IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平，抑制患者的炎癥反應，從而抑制免疫炎癥反應對神經(jīng)的損傷，改善認知功能。