丙泊酚用于剖宮產(chǎn)術(shù)全身麻醉對新生兒Apgar評分影響的系統(tǒng)評價

宋 捷，邱 峰，劉 宇，曾 鈺

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400010)

丙泊酚為一種適用于誘導(dǎo)麻醉和維持全身麻醉的短效靜脈麻醉藥，其藥品說明書中明確表示可能引起新生兒抑制，禁用于產(chǎn)科麻醉，而剖宮產(chǎn)術(shù)全身麻醉常規(guī)推薦使用硫噴妥鈉。 2013年，英國產(chǎn)科麻醉協(xié)會關(guān)于剖宮產(chǎn)術(shù)全身麻醉藥選擇的調(diào)查結(jié)果顯示，雖然93%的被調(diào)查者選擇硫噴妥納，但有58%的被調(diào)查者支持丙泊酚用于誘導(dǎo)麻醉[1]。由于硫噴妥鈉在許多地區(qū)已無藥可用[2-3]，臨床不得不超說明書使用丙泊酚作為剖宮產(chǎn)術(shù)麻醉用藥，存在較大風(fēng)險。基于此，本研究采用文獻薈萃分析(Meta分析)方法，系統(tǒng)評價丙泊酚用于剖宮產(chǎn)術(shù)全身麻醉對新生兒Apgar評分的影響，以期為臨床決策提供證據(jù)，降低用藥風(fēng)險。

1 方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)。①研究類型：隨機對照試驗(包括隨機和半隨機)，語種限制為中英文。②研究對象：按美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American society of anesthesiologists，ASA)分級標(biāo)準(zhǔn)為Ⅰ—Ⅱ級，需全身麻醉下行剖宮產(chǎn)術(shù)的妊娠期婦女。③干預(yù)措施：觀察組采用丙泊酚實施誘導(dǎo)麻醉，其他藥物(如肌松藥)不限，支持措施不限；對照組采用其他麻醉藥行誘導(dǎo)麻醉，其他干預(yù)措施與觀察組相同。④結(jié)局指標(biāo)：新生兒Apgar評分。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①采用2種以上麻醉藥從而影響結(jié)果評價的；②斷臍后使用丙泊酚的；③觀察組為丙泊酚全身麻醉但對照措施為硬膜外、蛛網(wǎng)膜下腔或兩者聯(lián)合麻醉的；④結(jié)局指標(biāo)報告形式差異巨大無法合并數(shù)據(jù)的。

1.2 檢索策略

系統(tǒng)檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2017年8月。中文檢索詞包括“丙泊酚”“異丙酚”“剖宮產(chǎn)”及“產(chǎn)科”等；英文檢索詞包括“obstetric”“cesarean section”及“propofol”等。同時檢索納入研究的參考文獻以獲得未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)研究。

1.3 文獻篩選及資料提取

閱讀文獻的文題和摘要進行初篩，排除不相關(guān)的文獻后，進一步閱讀全文進行復(fù)篩，以確定文獻最終是否納入。按照設(shè)計好的資料提取表提取資料，提取內(nèi)容包括：①納入研究的題目、第一作者及發(fā)表年份；②研究的樣本量、患者年齡及各組用藥情況；③新生兒Apgar評分的測量數(shù)據(jù)；④質(zhì)量評價所需的關(guān)鍵要素。以上工作由2名研究員背對背獨立完成，如遇分歧經(jīng)由第三方討論后解決。

1.4 質(zhì)量評價

對Meta分析結(jié)果，采用GRADE標(biāo)準(zhǔn)對各個結(jié)局指標(biāo)行證據(jù)質(zhì)量評價[4]，包括研究局限性、不一致性、間接性、不精確性和發(fā)表偏倚5個方面，流程嚴(yán)格遵循GRADE handbook進行，全部結(jié)果采用GRADE證據(jù)概要表展示。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)指標(biāo)，計數(shù)資料采用相對危險度(RR)為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點估計值和95%置信區(qū)間(CI)。采用卡方檢驗判斷各研究間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行合并分析；若有，則采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。Meta分析的檢驗水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果及納入文獻的基本特征

獲得非重復(fù)中英文文獻3 134篇，篩選后最終納入17篇文獻[5-21]，共涉及患者1 386例，文獻篩選流程圖見圖1。4篇文獻[5-8]對照組使用咪達唑侖，共276例患者，其中1篇文獻[8]兼有依托咪酯為對照組；3篇文獻[9-11]對照組使用七氟醚，共248例患者；1篇文獻[12]對照組使用右美托咪啶，共80例患者；9篇文獻[13-21]對照組使用硫噴妥鈉，共782例患者。納入文獻的基本特征見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 丙泊酚 vs.咪達唑侖：共4篇文獻[5-8]，結(jié)局指標(biāo)為出生后1、5及10 min的新生兒Apgar評分。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2<50%，P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，丙泊酚組新生兒1 min Apgar評分明顯低于咪達唑侖組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.16，95%CI=-0.29～-0.04，P<0.05)；兩組新生兒5 min Apgar評分的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；丙泊酚組新生兒10 min Apgar評分明顯高于咪達唑侖組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=0.02，95%CI=0.01～0.03，P<0.05)，見圖2。所有結(jié)局指標(biāo)均為中等質(zhì)量證據(jù)，見表2。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

文獻年齡/歲(觀察組/對照組)妊娠周期/周(觀察組/對照組)病例數(shù)(觀察組/對照組)干預(yù)措施觀察組對照組結(jié)局指標(biāo)報告形式徐慧香等(2013年)[5]25.17±3.48/27.03±3.1139.39±1.96/40.00±1.1550/50丙泊酚1.5 mg/kg+氯胺酮1.0 mg/kg+阿曲庫銨0.3～0.4 mg/kg咪達唑侖0.2 mg/kg+氯胺酮1.0 mg/kg+阿曲庫銨0.3～0.4 mg/kgApgar評分劉菊芬(2015年)[6]28.4±5.6a—28/28丙泊酚1.5 mg/kg+氯胺酮1.0 mg/kg+阿曲庫銨0.3～0.4 mg/kg咪達唑侖+氯胺酮1.0 mg/kg+阿曲庫銨0.3～0.4 mg/kgApgar評分徐志華(2016年)[7]26.35±2.08/26.28±2.1239.06±1.52/39.02±1.3930/30丙泊酚1.5 mg/kg+氯胺酮1.0 mg/kg+阿曲庫銨0.3～0.4 mg/kg咪達唑侖+氯胺酮1.0 mg/kg+阿曲庫銨0.3～0.4 mg/kgApgar評分趙洪祖等(2009年)[8]——20/20/20b丙泊酚1.5 mg/kg咪達唑侖0.2 mg/kg 或 依托咪酯0.15 mg/kgApgar評分熊立紅等(2012年)[9]18～43 a37～40 a60/60丙泊酚1.5～2.0 mg/kg+羅庫溴銨0.6 mg/kg6%七氟醚Apgar評分賈杰等(2014年)[10]29.9±2.8/30±336.9±0.4/37.2±0.330/30丙泊酚1.5 mg/kg+瑞芬太尼 1.0 μg/kg+琥珀膽堿1.5 mg/kg6%七氟醚+瑞芬太尼 1.0 μg/kgApgar評分王瑜(2016年)[11]23～35 a35～42 a34/34丙泊酚2 mg/kg+靶控瑞芬太尼1.0 ng/ml+琥珀膽堿1.5 mg/kg8%七氟醚+靶控瑞芬太尼 1.0 ng/ml+琥珀膽堿1.5 mg/kgApgar評分金小云等(2014年)[12]——20/20丙泊酚10 mg/(kg·min)+氯胺酮1.5 mg/kg右美托咪啶5 μg/(kg·min)+氯胺酮1.5 mg/kgApgar評分朱春仙等(2004年)[13]——20/20丙泊酚1.5 mg/kg+芬太尼2.0 μg/kg+維庫溴銨0.08 mg/kg硫噴妥鈉2.5 mg/kg+芬太尼2.0 μg/kg+維庫溴銨0.08 mg/kgApgar評分Abboud等(1995年)[14]30.2±1.0/29.5±1.039.2±0.3/39.2±0.337/37丙泊酚1.5～2.5 mg/kg+琥珀酰膽堿1.5 mg/kg硫噴妥鈉3～4 mg/kg+琥珀酰膽堿1.5 mg/kgApgar評分>7分的新生兒數(shù)Cakirtekin等(2015年)[15]29.20±5.71/28.43±4.4839.09±0.32/38.97±0.2835/35丙泊酚2 mg/kg+羅庫溴銨0.6 mg/kg硫噴妥鈉5 mg/kg+芬太尼2.0 μg/kg+羅庫溴銨0.6 mg/kgApgar評分Capogna等(1991年)[16]30.18±7.53/30.96±4.3139.52±1.58/39.39±1.1428/28丙泊酚1%+琥珀酰膽堿1.5 mg/kg硫噴妥鈉2.5%+琥珀酰膽堿1.5 mg/kgApgar評分>7分的新生兒數(shù)Celleno等(1989年)[17]30.9±4.5/30.9±5.539.6±0.4/40.1±0.520/20丙泊酚2.8 mg/kg+琥珀酰膽堿1 mg/kg硫噴妥鈉5 mg/kg+琥珀酰膽堿1.5 mg/kgApgar評分>7分的新生兒數(shù)Dadras等(2013年)[18]20～40 a—115/115丙泊酚2 mg/kg+阿曲庫銨0.5 mg/kg硫噴妥鈉5 mg/kg+阿曲庫銨0.5 mg/kgApgar評分>7分的新生兒數(shù)Gin等(1990年)[19]30.0±5.4/28.7±4.539.2±1.0/38.6±1.020/20丙泊酚2 mg/kg+琥珀酰膽堿1 mg/kg硫噴妥鈉4 mg/kg+琥珀酰膽堿1.5 mg/kgApgar評分>7分的新生兒數(shù)Mercan等(2012年)[20]32.6±4.3/30.8±5.137.5±1.4/38.6±0.840/42丙泊酚2.5 mg/kg+琥珀酰膽堿1～1.5 mg/kg硫噴妥鈉5 mg/kg+琥珀酰膽堿1～1.5 mg/kgApgar評分Tumukunde等(2015年)[21]25.16±5.11/24.17±6.11—75/75丙泊酚2 mg/kg+琥珀酰膽堿1.5 mg/kg硫噴妥鈉4 mg/kg+琥珀酰膽堿1.5 mg/kgApgar評分>7分的新生兒數(shù)

注：“—”表示未報道相關(guān)數(shù)據(jù)；a僅報告總體值，未分組報告；b共分3組，每組20例

Note:“—” means no related data was reported;aonly population value was reported, no group reports;b3 groups in total, with 20 cases in each

圖2 丙泊酚組與咪達唑侖組新生兒Apgar評分比較的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta analysis on the comparison of Apgar scores between propofol group and midazolam group

2.2.2 丙泊酚 vs.七氟醚：共3篇文獻[9-11]，結(jié)局指標(biāo)為出生后1、5及10 min的新生兒Apgar評分。各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2>50%，P<0.05)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組新生兒1、5及10 min Apgar評分的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見圖3。所有結(jié)局指標(biāo)均為低質(zhì)量證據(jù)，見表3。

2.2.3 丙泊酚 vs.依托咪酯：僅1篇文獻[8]，結(jié)局指標(biāo)為出生后1、5及10 min的新生兒Apgar評分值。Meta分析結(jié)果顯示，兩組新生兒1、5及10 min Apgar評分的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見圖4。為低質(zhì)量證據(jù)，見表4。

表2 丙泊酚組與咪達唑侖組新生兒Apgar評分比較的GRADE證據(jù)概要表Tab 2 Summary table of GRADE evidence on the comparison of Apgar scores between propofol group and midazolam group

圖3 丙泊酚組與七氟醚組新生兒Apgar評分比較的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta analysis on the comparison of Apgar scores between propofol group and sevoflurane group

結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量評價結(jié)果總結(jié)文獻數(shù)/篇局限性不一致性間接性不精確性發(fā)表偏倚病例數(shù)(觀察組/對照組)MD(95%CI)P證據(jù)質(zhì)量1 min Apgar評分3有有無無無124/124-0.47(-1.32～0.38)>0.05低質(zhì)量5 min Apgar評分2有有無無無64/64-0.78(-1.85～0.30)>0.05低質(zhì)量10 min Apgar評分1有無無有無30/30-0.20(-0.46～0.06)>0.05低質(zhì)量

圖4 丙泊酚組與依托咪酯組新生兒Apgar評分比較的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta analysis on the comparison of Apgar scores between propofol group and etomidate group

結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量評價結(jié)果總結(jié)文獻數(shù)/篇局限性不一致性間接性不精確性發(fā)表偏倚病例數(shù)(觀察組/對照組)MD(95%CI)P證據(jù)質(zhì)量1 min Apgar評分1有無無有無40/400.25(-0.46～0.96)>0.05低質(zhì)量5 min Apgar評分1有無無有無40/400.40(-0.11～0.91)>0.05低質(zhì)量10 min Apgar評分1有無無有無40/400.10(-0.10～0.30)>0.05低質(zhì)量

2.2.4 丙泊酚 vs.右美托咪啶：僅1篇文獻[12]，結(jié)局指標(biāo)僅包括出生后1 min的新生兒Apgar評分。Meta分析結(jié)果顯示，丙泊酚組新生兒1 min Apgar評分明顯低于右美托咪啶組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.34，95%CI=-0.65～-0.03，P<0.05)，見圖5。為低質(zhì)量證據(jù)，見表5。

2.2.5 丙泊酚 vs.硫噴妥鈉：(1)3篇文獻[13，15，20]的結(jié)局指標(biāo)為出生后1、5 min的新生兒Apgar評分，為以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表達的連續(xù)變量。各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2>50%，P<0.05)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組新生兒1、5 min Apgar評分的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見圖6。1 min Apgar評分結(jié)局指標(biāo)為中等質(zhì)量證據(jù)，5 min Apgar評分結(jié)局指標(biāo)為低質(zhì)量證據(jù)，見表6。(2)6篇文獻[14，16-19，21]的結(jié)局指標(biāo)為出生后1、5及10 min Apgar評分>7分的新生兒數(shù)，為二分類變量。各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2>50%，P<0.05)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析結(jié)果。結(jié)果顯示，兩組1、5及10 min Apgar評分>7分新生兒數(shù)的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖7。1、10 min相關(guān)結(jié)局指標(biāo)為低質(zhì)量證據(jù)，5 min相關(guān)結(jié)局指標(biāo)為中等質(zhì)量證據(jù)，見表7。

圖5 丙泊酚組與右美托咪啶組新生兒Apgar評分比較的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta analysis on the comparison of Apgar scores between propofol group and dexmedetomidine group

結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量評價結(jié)果總結(jié)文獻數(shù)/篇局限性不一致性間接性不精確性發(fā)表偏倚病例數(shù)(觀察組/對照組)MD(95%CI)P證據(jù)質(zhì)量1 min Apgar評分1有無無有無20/20-0.34(-0.65,-0.03)<0.05低質(zhì)量

圖6 丙泊酚組與硫噴妥鈉組新生兒Apgar評分比較的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta analysis on the comparison of Apgar scores between propofol group and thiopental sodium group

結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量評價結(jié)果總結(jié)文獻數(shù)/篇局限性不一致性間接性不精確性發(fā)表偏倚病例數(shù)(觀察組/對照組)MD(95%CI)P證據(jù)質(zhì)量1 min Apgar評分3有無無無無95/97-0.10(-0.29～0.10)>0.05中等質(zhì)量5 min Apgar評分3有有無無無95/970.09(-0.17～0.35)>0.05低質(zhì)量

圖7 丙泊酚組與硫噴妥鈉組Apgar評分>7分新生兒數(shù)比較的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta analysis on the comparison of the number of newborns with Apgar scores >7 between propofol group and thiopental sodium group

3 討論

當(dāng)前的研究結(jié)果提示，丙泊酚用于剖宮產(chǎn)術(shù)全身麻醉，僅1 min新生兒 Apgar評分明顯低于咪達唑侖和右美托咪啶，10 min新生兒 Apgar評分明顯高于咪達唑侖，其他結(jié)局指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義?？偨Y(jié)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在1 min Apgar評分結(jié)局指標(biāo)中，除與咪達唑侖和右美托咪啶對比結(jié)果外，其余對比結(jié)果雖然無統(tǒng)計學(xué)差異，但丙泊酚組新生兒均存在較低得分的傾向性，隨著時間推移，該傾向性減小甚至反轉(zhuǎn)。這種現(xiàn)象可能與丙泊酚代謝清除快有關(guān)，研究結(jié)果表明，丙泊酚代謝清除率比硫噴妥鈉快近10倍[22]，提示隨著時間推移，丙泊酚對新生兒的抑制作用可能比其他藥物更小。

表7 丙泊酚組與硫噴妥鈉組Apgar評分>7分新生兒數(shù)比較的GRADE證據(jù)概要表Tab 7 Summary table of GRADE evidence on the comparison of the number of newborns with Apgar scores >7 between propofol group and thiopental sodium group

與硫噴妥鈉的對比結(jié)果中，結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性檢驗提示2個結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，而另外3個沒有。但出于對結(jié)果的保守考慮，對所有的結(jié)局指標(biāo)仍采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。對沒有異質(zhì)性的3個結(jié)局指標(biāo)(1 min Apgar評分值，5、10 min Apgar評分>7分新生兒數(shù))換用固定效應(yīng)模型進行合并分析，結(jié)果分別為MD=-0.10(95%CI=-0.29～0.10，P=0.34)、RR=0.98(95%CI=0.94～1.01，P=0.19)和RR=0.99(95%CI=0.94～1.04，P=0.70)，仍提示差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

目前，已有部分指南和專家共識認(rèn)為丙泊酚可以用于剖宮產(chǎn)術(shù)全身麻醉。國外指南認(rèn)為，當(dāng)前并沒有明確的高質(zhì)量證據(jù)提示丙泊酚不能用于剖宮產(chǎn)術(shù)全身麻醉[23]，在標(biāo)準(zhǔn)全身麻醉流程中，可以考慮使用丙泊酚作為麻醉誘導(dǎo)劑[24]，甚至在部分特殊情況下(氣管插管困難和急診剖宮產(chǎn)術(shù)嚴(yán)重出血)，建議丙泊酚作為替代藥物[25-26]，但仍對丙泊酚的常規(guī)使用持謹(jǐn)慎態(tài)度。我國麻醉相關(guān)指南同樣認(rèn)為，丙泊酚可以用于剖宮產(chǎn)術(shù)全身麻醉，但也表示丙泊酚容易引起圍產(chǎn)期女性低血壓，影響胎兒血供，需要控制給藥速度與劑量[27-28]。

總之，丙泊酚可能與剛出生的新生兒抑制有關(guān)，但出生5 min后的Apgar評分顯示，其影響與咪達唑侖、七氟醚、依托咪酯、右美托咪定和硫噴妥鈉無差異，基于當(dāng)前的臨床實踐，認(rèn)為丙泊酚可以用于剖宮產(chǎn)術(shù)麻醉。