比阿培南用于重癥感染患者的給藥方案優(yōu)化研究Δ

薛曉燕，王大明，孫夢(mèng)茹，錢春艷，陳 榮，李 慧

(1.常州市第一人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 常州 213003；2.常州市第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 常州 213003)

重癥感染控制不及時(shí)可導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸、循環(huán)障礙及器官功能衰竭而死亡，碳青霉烯類藥物在治療重癥感染上有很重要的地位，被認(rèn)為是治療革蘭陰性桿菌的最后一道防線。比阿培南是2002年在日本上市的注射用碳青霉烯類抗菌藥物，與同類其他藥物相比，其腎毒性和中樞神經(jīng)毒性小，抗菌活性與美羅培南相當(dāng)，更加安全、有效[1]。該藥被廣泛用于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的重癥感染患者的經(jīng)驗(yàn)性治療及產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶革蘭陰性桿菌引起的急慢性感染，其中用于并發(fā)性腹腔內(nèi)感染、呼吸道感染及并發(fā)性尿道感染的臨床研究較多[2]。比阿培南屬時(shí)間依賴性抗菌藥物，其發(fā)揮殺菌活性需一定藥物濃度并維持較長時(shí)間，藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)為%T>(minimal inhibitory concentration，MIC)，即血藥濃度維持在抗菌藥物對(duì)致病菌的MIC以上的時(shí)間，反映了細(xì)菌與抗菌藥物接觸時(shí)間對(duì)藥物效果的影響，能較好地預(yù)測(cè)其臨床療效。研究結(jié)果表明，要取得良好的抗感染效果，碳青霉烯類藥物的%T>MIC期望值應(yīng)達(dá)到給藥間隔的40%[3]，低于青霉素類藥物的50%和頭孢菌素的65%～75%。本研究根據(jù)蒙特卡羅模擬得到的比阿培南優(yōu)化給藥方案，與常規(guī)給藥方案(30 min靜脈滴注)進(jìn)行療效對(duì)比，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2015年3月至2016年3月常州市第一人民醫(yī)院(以下簡稱“我院”)收治的重癥感染患者70例。根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查，診斷為肺部感染、血流感染、腹腔感染或其他重癥感染，考慮或已明確為革蘭陰性桿菌感染；排除妊娠或哺乳期婦女，精神疾病及終末期患者。以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組。對(duì)照組30例患者中，男性20例，女性10例；平均年齡(41±2.5)歲；平均急性生理與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，

APACHE Ⅱ)(19.5±7.1)分。觀察組40例患者中，男性25例，女性15例；平均年齡(42±2.4)歲；平均APACHE Ⅱ評(píng)分(21.3±6.7)分。兩組患者基線資料的均衡性較高，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 蒙特卡羅模擬優(yōu)化比阿培南給藥方案：蒙特卡羅模擬為采用不同統(tǒng)計(jì)取樣技術(shù)來提供定量問題近似解決方案的隨機(jī)模擬方法，當(dāng)其運(yùn)行到指定的次數(shù)，可以獲得任何特定目標(biāo)的概率[4]。達(dá)到90%累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)的給藥方案被認(rèn)為是最佳的給藥方案[5]。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)，比阿培南多劑量給藥后清除率為(11.65±3.15)L/h，表觀分布容積(Vd)為(15.11±7.48)L；比阿培南MIC分布為，對(duì)革蘭陽性菌的MIC90為0.12～2 μg/ml，對(duì)革蘭陰性桿菌的MIC90為0.25～4 μg/ml，對(duì)銅綠假單胞菌的MIC90為8 μg/ml，對(duì)厭氧菌的MIC90為0.06～2 μg/ml[6-8]。對(duì)于呼吸道感染群體的分析結(jié)果為，甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、黏膜炎莫拉菌及流感嗜血桿菌MIC90分別為0.12、32.00、0.25、0.06及8.00 μg/ml[9]。比阿培南常規(guī)滴注(30 min)及延時(shí)輸注(3 h)的藥效學(xué)目標(biāo)為%T>MIC，24 h滴注方案的藥效學(xué)目標(biāo)為Css/MIC≥2[10]。達(dá)藥效學(xué)目標(biāo)值：0.3 g，每8 h給藥1次，延時(shí)靜脈滴注3 h(PI)>0.3 g，每6 h給藥1次>0.6 g，每8 h給藥1次>0.3 g，每8 h給藥1次=0.3 g，每12 h給藥1次，PI；對(duì)于MIC<2 μg/ml，1.2 g，持續(xù)靜脈滴注24 h(CI)=0.9 g，CI>0.6 g，CI>0.6 g，每12 h給藥1次>0.3 g，每12 h給藥1次，見表1、圖1(除PI、CI外，其余均為靜脈滴注30 min)。故藥效學(xué)目標(biāo)值最優(yōu)的兩組給藥方案為“0.3 g，每6 h給藥1次，靜脈滴注30 min”與“0.3 g，每8 h給藥1次，泵入3 h”。

表1 蒙特卡羅模擬結(jié)果Tab 1 Results of Monte Carlo simulation

圖1 蒙特卡羅模擬優(yōu)化比阿培南給藥方案結(jié)果Fig 1 Optimization of administration regimen results of biapenem in Monte carlo simulation

1.2.2 給藥方法：對(duì)照組患者給予注射用比阿培南(規(guī)格：0.3 g/支)0.3 g溶解于0.9%氯化鈉注射液50 ml中，靜脈滴注30 min。觀察組患者給予注射用比阿培南(規(guī)格同上)0.3 g溶解于0.9%氯化鈉注射液50 ml中，微泵輸注3 h。腎功能正常者，對(duì)照組的劑量為0.3 g，每6 h給藥1次，觀察組的劑量為0.3 g，每8 h給藥1次；腎功能不全及連續(xù)性腎臟替代治療者，兩組的劑量均為0.3 g，每12 h給藥1次[11]。兩組患者的療程均為7～14 d。治療期間，兩組患者在治療同一感染致病菌時(shí)盡量聯(lián)合另一相同抗菌藥物。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者的臨床療效、細(xì)菌清除情況、比阿培南平均用藥時(shí)間、比阿培南人均費(fèi)用及不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察患者的癥狀及體征變化情況，常規(guī)監(jiān)測(cè)血常規(guī)、血小板壓積、C反應(yīng)蛋白、肝腎功能及糞尿常規(guī)。用藥前后對(duì)下呼吸道感染患者進(jìn)行影像學(xué)檢查，細(xì)菌學(xué)檢查用藥前后的感染部位標(biāo)本的病原菌變遷。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

(1)按照1993年原衛(wèi)生部頒布的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》評(píng)估患者的臨床療效。痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及病原學(xué)檢查完全恢復(fù)正常；顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但以上4項(xiàng)中有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；進(jìn)步：用藥后病情有好轉(zhuǎn)，但不夠明顯；無效：用藥72 h后無明顯好轉(zhuǎn)或加重；總有效率=(痊愈病例數(shù)+顯效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。(2)細(xì)菌學(xué)評(píng)價(jià)。清除：治療結(jié)束時(shí)病原菌消失，且無新病原菌出現(xiàn)；部分清除：治療結(jié)束時(shí)原病原菌減少或>2種病原菌至少有1種持續(xù)生長；未清除：治療結(jié)束時(shí)原病菌無變化；菌交替：療程結(jié)束后第1日分離出新的病原菌，但無任何臨床癥狀，也不需要治療；再感染：治療結(jié)束后第1日分離到新的病原菌，出現(xiàn)感染癥狀和體征需要給予治療；細(xì)菌清除率=清除病例數(shù)/總病例數(shù)×100%[12]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

兩組患者總有效率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

2.2 兩組患者細(xì)菌清除情況比較

兩組患者細(xì)菌清除率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者細(xì)菌清除情況比較[例(%)]Tab 3 Comparison of bacterial clearance between two groups [cases(%)]

2.3 兩組患者比阿培南用藥時(shí)間比較

觀察組患者比阿培南平均用藥時(shí)間為(6.23±2.50)d，明顯短于對(duì)照組的(8.40±3.95)d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 兩組患者比阿培南人均費(fèi)用比較

觀察組患者比阿培南人均費(fèi)用為(3 762±2 054)元，明顯少于對(duì)照組的(5 571±2 938)元，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對(duì)照組、觀察組患者各出現(xiàn)輕微腹瀉1例，對(duì)癥用藥后改善；對(duì)照組患者出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶升高1例，觀察組患者出現(xiàn)3例，加用還原型谷胱甘肽等保肝藥物后，癥狀明顯改善。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

本研究參考相關(guān)文獻(xiàn)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及不同MIC，采用蒙特卡羅法擬合不同給藥方案，藥效學(xué)目標(biāo)值最優(yōu)的兩種給藥方案為“0.3 g，每6 h給藥1次，靜脈滴注30 min”與“0.3 g，每8 h給藥1次，泵入3 h”。結(jié)合比阿培南藥品說明書及溶劑穩(wěn)定性考察結(jié)果[13]，比阿培南在0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液及葡萄糖氯化鈉注射液中24 h內(nèi)穩(wěn)定。因此，選定了上述兩種給藥方案進(jìn)行對(duì)比研究。

根據(jù)比阿培南藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)%T>MIC，能夠優(yōu)化其藥效的給藥方式有：(1)加大劑量，但受腎功能限制；(2)增加給藥次數(shù)，每8 h給藥1次轉(zhuǎn)為每6 h給藥1次；(3)采用持續(xù)靜脈滴注或延長滴注時(shí)間的給藥方式。對(duì)于重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(intensive care unit，ICU)內(nèi)接受比阿培南抗感染治療的耐藥菌感染或MIC升高至一定范圍的患者，“0.3 g，每6 h給藥1次，靜脈滴注30 min”已為常規(guī)用藥方案，目前尚可行的優(yōu)化給藥方式為延長滴注時(shí)間[14]。另外，根據(jù)藥時(shí)曲線分析，時(shí)間依賴性藥物持續(xù)靜脈給藥可使血藥濃度持續(xù)維持在較高水平，但可能會(huì)使藥物達(dá)峰時(shí)間延長、峰濃度降低，尤其在MIC較高時(shí)，甚至有可能血藥濃度始終

我院近2年ICU流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，ICU患者感染病原菌最常見的為泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌、耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌、多重耐藥銅綠假單胞菌與大腸埃希菌，初始抗感染治療不當(dāng)是造成患者住院時(shí)間延長、費(fèi)用增加甚至治療失敗的主要原因。恰當(dāng)?shù)目垢腥局委煼桨赴ㄟx擇正確的藥物、合適的劑量與頻次，還包括優(yōu)化的給藥時(shí)間。本研究結(jié)果顯示，兩組患者總有效率、細(xì)菌清除率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者比阿培南平均用藥時(shí)間明顯短于對(duì)照組，人均費(fèi)用明顯少于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。分析原因，雖然部分患者治療有效后轉(zhuǎn)入普通病房，但仍有一些患者病情危重，住院時(shí)間長，可能對(duì)療效的結(jié)果產(chǎn)生不確定的干擾。

綜上所述，重癥感染患者比阿培南3 h泵入給藥的療效優(yōu)于常規(guī)30 min靜脈滴注給藥，且用藥劑量較少，療程較短，費(fèi)用較少。