糖尿病性周圍神經病理性疼痛診療專家共識

中國醫(yī)師協(xié)會神經內科醫(yī)師分會疼痛和感覺障礙專委會

一、定義

神經病理性疼痛是指由軀體感覺系統(tǒng)的損害或疾病導致的疼痛。根據(jù)感覺神經系統(tǒng)受損的部位，神經病理性疼痛可分為周圍神經病理性疼痛和中樞神經病理性疼痛。而糖尿病性周圍神經病理性疼痛(diabetic peripheral neuropathic pain, DPNP) 是指由糖尿病或糖尿病前期導致的周圍神經病理性疼痛。它最常見的表現(xiàn)形式為以肢體遠端受累為主的對稱性周圍神經病理性疼痛，也可表現(xiàn)為單神經痛或臂叢、腰骶叢神經痛[1～3]。

二、流行病學

近30年來，我國糖尿病患病率顯著增加。1980年全國14省市30萬人的流行病學資料顯示，糖尿病的患病率為0.67%, 其中20歲以上人群的糖尿病患病率為1.0%。1994至1995年進行了全國19省市21萬人的糖尿病流行病學調查，25～64歲人群的糖尿病患病率為2.5%，糖耐量異常為3.2%。2007至2008年，全國14個省市進行了糖尿病的流行病學調查，我國20歲以上成年人的糖尿病患病率為9.7%，糖尿病前期為15.5%[4]。

約1/3的糖尿病病人和1/4的糖尿病前期者有對稱性遠端周圍神經病[5]。糖尿病診斷后10年內，常有明顯的臨床神經病變，神經功能檢查發(fā)現(xiàn)，60%～90%的病人有不同程度的神經病變，其中30%～40%的病人無癥狀。在糖尿病神經病變中，糖尿病周圍神經病變占50%[5]。

多個人群的流行病學研究顯示，國外DPNP的患病率為10%～26%[7～9]，目前國內尚無針對DPNP的流行病學調查，但值得注意的是相當部分的病人并不知曉或及時就醫(yī)。

三、發(fā)病機制

DPNP形成的機制錯綜復雜，包括外周敏化、中樞敏化、下行抑制系統(tǒng)的失能、離子通道的改變等，并且多種機制相互影響。

（一）疼痛上行傳導功能增強

外周敏化是指外周傷害性感受神經元對傳入信號的敏感性增加。外周傷害性感受器感知到刺激，傷害性信號經外周的神經纖維，由脊髓背根神經節(jié)(DRG)傳入脊髓背角，經過初步整合后，通過脊髓上行通路傳遞傷害性信息，經丘腦到達皮質引起痛覺。發(fā)生外周敏化時，受損的細胞和炎性細胞（如肥大細胞，淋巴細胞）會釋放出化學物質，如去甲腎上腺素、緩激肽、組胺、前列腺素、細胞因子以及神經肽等。這些細胞介質可使傷害感受器發(fā)生敏化，放大其傳入的神經信號。中樞敏化是指脊髓及脊髓以上痛覺相關神經元的興奮性異常升高或者突觸傳遞增強，包括神經元的自發(fā)性放電活動增多、感受域擴大、對外界刺激閾值降低、對閾上刺激的反應增強等病理改變，從而放大疼痛信號的傳遞。多種離子通道的異常參與了神經病理性疼痛的發(fā)生。如在神經損傷后，脊髓后角（主要是突觸前膜）鈣離子通道上的α2-δ亞基高表達，鈣離子通道異常開放，鈣離子內流增加，導致興奮性神經遞質釋放增加，神經元過度興奮，從而產生痛覺過敏和痛覺超敏[10]。

DPNP損害的纖維主要為Aδ纖維以及C纖維。外周神經受損對DRG以及軸突細胞膜電壓門控各通道的功能與表達容易產生影響，造成自發(fā)性異位放電以及痛性神經病變?；继悄虿〈笫驝纖維以及Aδ纖維再生以及變性的同時，其交感神經節(jié)后纖維出現(xiàn)側枝，即芽生現(xiàn)象，此時交感神經節(jié)后纖維處于興奮狀態(tài)，其末梢所釋放的去甲腎上腺素就會選擇性對腎上腺能α2受體以及P物質受體產生作用，使DRG激活且傳入神經元，讓其敏感化以及興奮，繼而表現(xiàn)出灼性神經痛以及痛覺過敏[11]。

DPNP期間周圍神經向中樞第二、第三級神經元傳遞沖動增加。這種中樞傳遞的敏感化增加，改變了神經元對感覺傳入的敏感度和感覺閾值范圍從而造成疼痛。中樞傳遞的敏感化由興奮性氨基酸、P物質的釋放、離子通道開放，使細胞內Ca2+積聚等造成[12]。

（二）疼痛下行抑制功能受損

腦干對脊髓背角神經元具有下行抑制作用，下行抑制系統(tǒng)主要由中腦導水管周圍灰質、延腦頭端腹內側核群（中縫大核及鄰近的網(wǎng)狀結構）和腦橋背外側網(wǎng)狀結構（藍斑核群和KF核）的神經元組成，富含5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)，他們的軸突經脊髓背外側束下行，對脊髓背角痛覺信息傳遞產生抑制性調制。氧化應激和神經元炎癥介導的神經變性造成了該通路中的5-HT和NE系統(tǒng)損害，使得大腦可能接受放大的疼痛信號[13,14]。

病程比較長的糖尿病痛性神經病變病人，丘腦和大腦精細感覺區(qū)域皮質之間所具有的聯(lián)系功能下降，可見慢性疼痛能夠使丘腦皮質之間的聯(lián)系發(fā)生改變，使丘腦負反饋調節(jié)受到影響和破壞，所以當丘腦皮質之間功能發(fā)生紊亂時會表現(xiàn)出慢性疼痛[15]。糖尿病痛性神經病變者可出現(xiàn)運動誘發(fā)電位閥值下降，且皮質靜息期縮短，運動誘發(fā)電位幅度和皮質靜息期之間比值下降，可見若糖尿病病人伴有痛性神經病變，其皮質抑制功能可能受損[16,17]。

（三）急性血糖改變發(fā)生疼痛的機制

目前尚存爭議。高血糖被認為是DPNP的觸動因素。神經元暴露在高糖狀態(tài)2 h即可產生明顯的氧化應激反應，并啟動細胞的程序化死亡即細胞凋亡。在糖尿病動物模型中，過氧化應激對神經膠質細胞的損傷造成了DPNP脫髓鞘病變，導致神經傳導速度減慢及痛覺的出現(xiàn)，神經元中的氧化應激也可能引起軸突病變，軸突再生能力受損[3]。另外，氧化應激反應還可通過細胞內的各種調節(jié)通路激活細胞信號轉導分子。在胰島素及胰島素增敏劑治療控制血糖后，可使DPNP一些癥狀逆轉。高血糖引起炎癥及免疫反應所導致的細胞組織損害決定于該細胞和組織自身的抗氧化能力及其免疫防御能力。因為周圍神經抗氧化能力弱，所以周圍神經系統(tǒng)比中樞神經系統(tǒng)較易受損。此外，在血糖急劇降低后造成后續(xù)的血流動力學改變使得神經內膜缺血缺氧，小纖維明顯受損，也可導致DPNP癥狀的發(fā)生。缺氧上調炎癥細胞因子亦可造成DPNP。目前高血糖是否為慢性疼痛得以維持的主要因素尚存爭議[18]。

四、臨床表現(xiàn)

（一）癥狀體征

癥狀以雙側對稱性肢體遠端疼痛為主要特征，下肢重于上肢，遠端重于近端，夜間痛甚。病程初期以雙足遠端受累多見，后逐漸向近端發(fā)展至小腿和手部。常見的疼痛包括自發(fā)性疼痛和刺激誘發(fā)性疼痛。自發(fā)性疼痛可表現(xiàn)為持續(xù)灼痛，間斷刺痛、撕裂痛、電擊痛、感覺遲鈍等。刺激誘發(fā)性疼痛包括痛覺過敏和痛覺超敏：痛覺過敏指正常情況下可引起疼痛的刺激導致，疼痛程度較正常情況下更重；痛覺超敏指正常情況下不會引起疼痛的刺激（如觸覺）導致出現(xiàn)疼痛[19]。體檢示足趾震動覺和本體覺受損，跟腱反射減弱或消失，手套襪套樣溫度覺受損；感覺性共濟失調，肌萎縮無力、肌肉顫動。C類纖維受累，部分表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛或痛覺超敏。大纖維受累可見較輕微的腳踩棉花感，走路時感覺地面異常，讀書時翻頁困難，不能觸摸分辨硬幣等[20]。

（二）急性DPNP的臨床表現(xiàn)

多繼發(fā)于血糖水平的突變，包括突然改善與惡化。表現(xiàn)為重度疼痛，痛覺超敏明顯，影響日?；顒印３０橛懈杏X異常、體重下降、重度抑郁，神經系統(tǒng)體征不明顯。電生理檢查正?；蜉p微異常。急性DPNP較為少見，預后較好，有自限性，病程多小于6個月，1年內常可完全緩解[21]。

（三）慢性DPNP的臨床表現(xiàn)

多見于糖尿病病程數(shù)年后，疼痛持續(xù) ＞ 6個月，夜間痛甚，包括自發(fā)性疼痛和刺激誘發(fā)性疼痛。慢性DPNP應用鎮(zhèn)痛劑效果較差，后期常發(fā)生鎮(zhèn)痛劑依賴或鎮(zhèn)痛劑耐受，影響生活質量[22]。

五、診斷及鑒別診斷

（一）診斷標準

1.有糖尿病或處于糖尿病前期

通過檢測空腹血糖、糖耐量試驗、糖化血紅蛋白明確。

2.存在周圍神經病變

臨床表現(xiàn)、神經系統(tǒng)查體及神經電生理檢查證實存在周圍神經病變。糖尿病周圍神經病變，可以大致分為大纖維神經病變和小纖維神經病變[23]。大纖維神經病變包括Aα-和Aβ-纖維，受損的主要臨床表現(xiàn)包括麻、木、肌肉深部疼痛、無力、伴有平衡障礙的共濟失調，小纖維神經包括Aδ纖維和C纖維，受損的臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為燒灼樣、刀割樣、電擊樣疼痛、痛覺過敏和超敏。大纖維神經病變查體可發(fā)現(xiàn)腱反射減低、音叉振動覺減弱、手足肌肉萎縮，小纖維神經受損的體格檢查包括冷熱溫度覺和痛覺的減退，正常的肌力、反射和神經傳導，影響自主神經功能會出現(xiàn)排汗異常、皮膚干燥等。大纖維神經病變的神經電生理檢查可發(fā)現(xiàn)神經傳導異常，而小纖維神經受損的病人即使有臨床表現(xiàn)，也可能沒有神經傳導異常，但可以通過皮膚活檢判定神經纖維密度。

3.診斷標準[24]

周圍性神經病理性疼痛診斷標準為：①疼痛位于明確的神經解剖范圍；②病史提示周圍感覺系統(tǒng)存在相關損害或疾?。虎壑辽?項輔助檢查證實疼痛符合神經解剖范圍；④至少1項輔助檢查證實存在相關的損害或疾病?？隙ǖ纳窠洸±硇蕴弁?符合上述①～④項標準；很可能的神經病理性疼痛：符合上述第①、②、③或④項標準；可能的神經病理性疼痛：符合上述第①和②項標準，但缺乏輔助檢查的證據(jù)。

4.排除其他導致痛性周圍神經病理性疼痛的原因，如代謝性、感染性、中毒性等。

（二）輔助檢查

需要完善神經傳導及針極肌電圖，神經傳導測定在DPNP的診斷中具有重要作用。DPNP病人早期感覺神經傳導可正?；騼H有輕微改變，神經傳導速度的改變與DPNP的發(fā)生和嚴重程度無相關性。病程后期大纖維受累時，隨病程增加，神經傳導速度逐漸下降，波幅減低。如果測定主要表現(xiàn)為感覺神經動作電位波幅降低,以下肢遠端更為明顯,傳導速度相對正常, 也可有輕度減慢，符合長度依賴性軸索性周圍神經病的特點；針極肌電圖檢查可見異常自發(fā)電位,運動單位電位時限增寬、波幅增高。小纖維病變往往伴有自主神經功能的損害，皮膚交感反應測定有助于發(fā)現(xiàn)交感神經通路的異常，表現(xiàn)為潛伏期延長，波幅降低或引不出波形。定量感覺測定可以定量評估深感覺和痛溫覺的異常，對于痛覺纖維的評估有助于小纖維神經病變的判斷，在肌電圖正常、臨床表現(xiàn)主要為小纖維神經病的病人，可以進行皮膚活體組織檢查，通過顯微鏡下神經末梢密度檢測有助于診斷。痛覺誘發(fā)電位也可以評估痛覺通路的異常，目前主要用于臨床研究。

輔助量表推薦使用數(shù)字評分量表評估疼痛的嚴重程度，如簡單的視覺模擬評分（0 =不痛，10 =最嚴重的疼痛）。其他經過驗證的量表和問卷包括神經病理性疼痛癥狀量表DPNPI、改良后的簡明疼痛量表(BPI-SF)、神經病理性疼痛問卷、LANSS疼痛量表、McGill疼痛問卷等[25～29]。除此之外，還可以使用生活質量量表和醫(yī)院焦慮抑郁量表(HADS)來評估疼痛對病人生活質量和情緒的影響。

（三）鑒別診斷

由于DPNP是一種排他性的診斷，仔細的臨床病史和下肢外周神經和血管檢查是必不可少的，對于主要累及大纖維神經的病人，需要除外慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經根神經病、單克隆丙種球蛋白病、急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經根神經病、神經肌肉病、維生素B12和葉酸缺乏、甲狀腺功能減退、副腫瘤綜合征以及放療藥物副作用所致[1]。對于主要累及小纖維神經和無髓纖維神經的病人，需要排除代謝等原因引起的疾病，如尿毒癥、甲狀腺功能減退、維生素B12或葉酸缺乏、急性間歇性卟啉病、酒精中毒、重金屬、工業(yè)碳氫化合物中毒、炎癥或感染、結締組織病、血管炎、乳糜瀉、結節(jié)病、萊姆病、人類免疫缺陷病毒、乙型或丙型肝炎病毒、遺傳性疾病、副腫瘤綜合征和淀粉樣變性等[23]。

六、治療

（一）概述

疼痛是DPNP常見的臨床癥狀，約見于50%左右的糖尿病和13%左右的糖耐量受損的病人，嚴重影響病人的正常生理和精神狀態(tài)，出現(xiàn)睡眠障礙、營養(yǎng)失調、運動受限、情感障礙，從而降低生活質量和工作能力[30～32]。疼痛的發(fā)生與疼痛上行和下行調控的神經機制密切相關，因此，臨床中就可以選用不同鎮(zhèn)痛機制的藥物。緩解糖尿病性周圍神經病理性疼痛，藥物治療是最基本的。主要藥物包括三環(huán)類抗抑郁藥物、5-HT和NE雙通道再攝取抑制藥物、抗驚厥藥物、局部用藥、鹽酸曲馬多和嗎啡類鎮(zhèn)痛藥物等[33]。

在選擇藥物治療時應遵循幾項原則：個體化用藥、聯(lián)合治療、充足的療程、有效的血糖管理等。個體化用藥是指針對病人的疼痛進行鑒別診斷，有時相關神經嵌壓和受損也會出現(xiàn)類似糖尿病性周圍神經痛的癥狀，因此，個體化治療首先依賴于鑒別診斷，其次是糖尿病周圍神經痛的分層診斷（疾病的程度和共病），再其次是病人對不同藥物種類的耐受性。聯(lián)合用藥指許多糖尿病周圍神經痛病人對單一藥物療效不滿意時，兩種和兩種以上不同作用機制的藥物聯(lián)合使用常?？梢蕴岣咧委熜Ч缍嚷逦魍÷?lián)合普瑞巴林鎮(zhèn)痛效果和改善生活質量要優(yōu)于單一藥物的治療。充足的療程是指這類鎮(zhèn)痛藥物常常需要幾周的時間才能達到較好的鎮(zhèn)痛效果，有時早期還需要藥物劑量的滴定，故4～8周的藥物治療是基本療程，有時需要更長期的服藥來控制疼痛。有效的血糖管理是糖尿病周圍神經病理性疼痛的基礎治療，由于疼痛系糖代謝障礙所導致的慢性周圍神經損傷過程，只要這種障礙存在，欲使疼痛完全緩解或“無痛”狀態(tài)是非常困難的，臨床上常用糖化血紅蛋白作為監(jiān)測指標，血糖代謝的改善有助于減少相關疼痛的發(fā)生，緩解疼痛癥狀，也可以保證各種鎮(zhèn)痛藥物充分發(fā)揮治療效果[34,35]。

（二）藥物治療

1.藥物分類

（1）SNRIs類藥物：此類藥物主要的作用機制為抑制5-HT和NE的再攝取。大量隨機對照試驗肯定了SNRI類尤其是度洛西汀的治療效果[36～40]。研究顯示度洛西汀與阿米替林有相似的療效，但是具有更小的副作用[41]。度洛西汀在改善病人睡眠和生活質量方面有顯著幫助[38,39]。2004年，美國FDA批準了度洛西汀用于治療DPNP[42]。在一項中國的臨床試驗中顯示，60 mg度洛西汀對治療DPNP的安全性和有效性的結果和國外相似。此類藥物中，與安慰劑相比，文拉法辛也對治療DPNP有顯著療效[43,44]。

常見不良反應及注意事項：此類藥物禁止與單胺氧化酶抑制劑或者和5-羥色胺強化劑聯(lián)用，因為會出現(xiàn)危及生命的中樞五羥色胺綜合征。其他常見不良反應有胃腸道不適，多汗和增加出血風險[45]。

（2）三環(huán)類抗抑郁藥：本類藥物屬于非選擇性單胺攝取抑制劑[36]。大量隨機對照試驗和Meta分析肯定了三環(huán)類抗抑郁藥特別是阿米替林在治療DPNP的效果[46～49]。然而，特別在老年病人中，因為藥物膽堿能的副作用常常會限制其使用[50]。所以在老年病人中，應從小劑量開始，視病情酌情用量。

常見不良反應及注意事項：最值得注意的副作用為心律失常，所以在初次使用此類藥物前應充分評估病人心血管情況[51]。對于有心臟疾病或者高度懷疑心臟疾病的病人應謹慎使用[52]。

（3）抗驚厥藥：加巴噴丁和普瑞巴林可以結合鈣離子通道的α-2-δ亞單位，減少鈣離子內流。大量高質量的隨機對照試驗肯定了加巴噴丁和普瑞巴林的治療效果[53～57]。普瑞巴林在藥物代謝動力學方面相比加巴噴丁有明顯優(yōu)勢。

托吡酯：一項大型的安慰劑對照研究評估了托吡酯作為藥物治療DPNP的療效[58]。結果顯示相比較安慰劑，托吡酯顯示有緩解DPNP的效果。

常見不良反應及注意事項：普瑞巴林最常見的不良反應有頭暈、嗜睡、外周水腫和體重增加，通常有劑量依賴性。普瑞巴林與噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物合用時應關注病情變化。

（4）阿片類藥物：證據(jù)表明，阿片類藥物對治療糖尿病周圍神經病變性疼痛有顯著療效[59～63]。

常見不良反應及注意事項：阿片類物質應用最主要的擔憂在于藥物濫用及呼吸抑制作用[45]。

（5）局部用藥：局部用藥的優(yōu)越性在于可以避免全身用藥帶來的副作用，是很好的輔助治療藥物。

辣椒堿：此類藥物的作用機理為促進神經遞質P物質釋放，使P物質耗竭，從而降低神經元傳導疼痛信號的能力[64,65]。在治療DPNP方面，目前有兩項試驗證實有明顯療效[45,66,67]。

利多卡因貼劑：可以顯著減少疼痛，從而提高病人生活質量[68,69]。

2.藥物推薦級別及推薦劑量（見表1）[45,50]

表1 藥物推薦級別及推薦劑量

（三）非藥物治療

對于DPNP病人，非藥物治療常與藥物治療相結合， 或作為藥物治療的補充。由于DPNP治療的個體差異較大，一些病人盡管接受大劑量藥物治療，但疼痛控制仍然不佳，或因為藥物帶來的不良反應，讓病人服藥的依從性下降[70,71]；而此時非藥物治療便成為不錯的選擇。

1.電刺激治療：包括經皮神經電刺激治療(TENS)、脊髓電刺激治療(SCS)、調頻電磁神經刺激(FMENS)等。一些隨機試驗表明，TENS對于DPNP的病人有效，可以推薦使用[72,73]。不少案例報道提示，脊髓電刺激對周圍神經病變有較好的療效[74]。一項交叉試驗表明，對那些常規(guī)治療效果不佳的DPNP病人，脊髓電刺激能有效緩解疼痛[75]。Thakral等分析了8項運用電刺激治療DPNP的研究，其中6項研究的結果顯示電刺激能有效緩解病人的疼痛[76]。

2.針灸治療：結合祖國醫(yī)學的理論，針灸鎮(zhèn)痛在臨床上已被廣泛的接受。Garrow等在一項單盲隨機對照試驗中顯示，針灸治療能緩解DPNP病人的疼痛[77]。 一些非對照試驗也證實針灸對于DPNP有一定的治療效果[78]。

3.近紅外線治療：紅外線又分為近紅外線、短波紅外線、中波長紅外線；一項雙盲隨機對照試驗表明，近紅外線治療能恢復DPNP病人的感覺，緩解疼痛[79]。

4.低強度激光治療：使用低強度激光照射相關區(qū)域，可緩解DPNP病人的疼痛[80]。