免疫臭氧自體血對帶狀皰疹后神經(jīng)痛病人血清P物質(zhì)的影響*

李素榮 陳翠榮 楊 杰 田 菲 盧 懿 魏 冉

（邢臺市人民醫(yī)院，邢臺 054001）

帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (postherpetic neuralgia, PHN)是疼痛科及皮膚科的常見病，是指帶狀皰疹 (herpes Zoster, HZ) 皮疹愈合后持續(xù)1個月及以上的疼痛[1]，是帶狀皰疹最常見的并發(fā)癥[2]，60 歲及以上的帶狀皰疹病人發(fā)生 PHN的幾率約為 65% ，70 歲及以上者則可達(dá) 75%[3,4]，且隨著當(dāng)今社會人口老齡化進(jìn)展，此類病人將日益增多，但到目前為止PHN的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，對PHN的臨床治療中仍主要以口服及靜脈藥物為主，其鎮(zhèn)痛效果差，療程長，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，但神經(jīng)癥狀改善不明顯，且復(fù)發(fā)率較高。近年來有采用免疫臭氧自體血回輸來治療PHN的報道，但其作用機(jī)制尚未完全明了，既往有研究[5,6]表明血清中P物質(zhì)在神經(jīng)病理性疼痛的介導(dǎo)中發(fā)揮重要作用，為此，本實驗通過研究接受免疫臭氧自體血回輸療法的PHN病人血清中P物質(zhì)的變化，進(jìn)一步探討該種方法在PHN治療中發(fā)揮作用的機(jī)制，現(xiàn)報告如下：

方 法

1.一般資料

選取于2016年3月至2017年11月就診于邢臺市人民醫(yī)院疼痛科及皮膚科60歲及以上PHN病人80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，各40例，治療期間兩組各有1例病人因不明原因退出研究，最終觀察組和對照組病人各39例。觀察組：男22例、女17例，平均年齡 (69.0±4.3) 歲，平均病程 (6.0±1.1) 月，治療前視覺模擬評分法(visual analogue scale, VAS)評分為 (7.8±1.0) 分。對照組：男20例、女19例，平均年齡 (68.0±6.9) 歲，平均病程 (5.0±1.3) 月，治療前VAS評分為 (7.2±1.0) 分。兩組PHN病人的一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞ 0.05，見表1)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：PHN病人的診斷參照《帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療中國專家共識》[7]。診斷主要依據(jù)帶狀皰疹病史。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲，符合PHN的診斷標(biāo)準(zhǔn)，疼痛程度為中重度（VAS≥6分），本人能來醫(yī)院面診。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全、凝血功能障礙、甲亢、G-6-PD缺乏癥、臭氧過敏、中重度貧血、暈血暈針史、不能配合治療的精神障礙病人。

2.治療方法

對照組：普瑞巴林膠囊150 mg，口服，每日2次，鹽酸阿米替林片 25 mg，口服，每日2次，連續(xù)服用15天后進(jìn)行療效評價（樂瑞卡-普瑞巴林膠囊 150 mg × 8粒，輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20100102，進(jìn)口藥品注冊證號20100623；鹽酸阿米替林片 25 mg × 100片，湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H43020561）。

觀察組：在口服對照組藥物的基礎(chǔ)上采用免疫臭氧自體血回輸治療：嚴(yán)格無菌操作，18號靜脈留置針穿刺肘正中靜脈或貴要靜脈，通過專用的輸血器及抗凝抗氧化血袋采取靜脈血100 ml,迅速向血袋內(nèi)加入醫(yī)用臭氧氣體100 ml,臭氧的濃度由20 μg/ml、25 μg/ml、30 μg/ml、40 μg/ml、依次增加，即第一天向已采好靜脈血的血袋里加入臭氧氣體的濃度為20 μg/ml，第二天濃度為 25 μg/ml，第三天濃度為30 μg/ml ，第四天濃度為 40 μg/ml ，40 μg/ml后濃度不再增加，用振蕩器搖晃血袋3～5分鐘，充分混勻后回輸入病人體內(nèi)，整個過程20～30分鐘，每日1次，連續(xù)治療10天為一個療程，進(jìn)行一個療程后間隔10天進(jìn)行下一個療程，共觀察3個療程。醫(yī)用臭氧氣體是由德國卡特Ozone therapy devices基礎(chǔ)型儀器制備。

3.療效觀察

VAS評分：用一條 10 cm 長的線段，左右端分別標(biāo)以“0” 和 “10”，“0”表示無痛，“10”表示最痛，讓病人標(biāo)出目前能代表其疼痛程度的位置，從起點(diǎn)至標(biāo)記處的距離長度即為疼痛強(qiáng)度評分值，以表示疼痛的程度[8]。分別對兩組病人于治療前，及治療1、2、3個療程后進(jìn)行VAS評分。

血清P物質(zhì)的含量：兩組病人均于首次治療前及1、2、3個療程的末次治療后次日清晨，于同側(cè)肘靜脈采取空腹血3 ml,準(zhǔn)備血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)監(jiān)測血清中P物質(zhì)含量（試劑盒為美國Abnova公司生產(chǎn)），具體操作過程由具備檢驗資質(zhì)的檢驗科人員完成。

4.統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析處理，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±SD)表示組內(nèi)治療前后采用t檢驗，組間比較采用方差分析，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組病人治療前的一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表1）。

表1 病人一般資料的比較(n = 39,x±SD)

2.兩組病人治療前后VAS評分比較

兩組病人分別與治療前比較VAS評分均明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜ 0.01)，表示兩組的治療方法均可起到鎮(zhèn)痛作用；觀察組和對照組比較，治療1、2、3個療程后病人VAS評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜ 0.05、P＜ 0.01)，表示免疫臭氧自體血回輸聯(lián)合普瑞巴林膠囊和阿米替林片對PHN病人的鎮(zhèn)痛作用明顯優(yōu)于單純口服藥物（見表2）。

表2 兩組視覺模擬評分VAS比較(分, n = 39,x±SD)

3.兩組病人血清P物質(zhì)含量比較

觀察組和對照組病人血清P物質(zhì)的含量，分別與治療前相比均有明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜ 0.05)，提示兩種治療方法均能降低PHN病人血清中P物質(zhì)含量：治療1個療程、2個療程、3個療程后測定兩組病人血清P物質(zhì)含量，實驗組均低于對照組(P＜ 0.05、P＜ 0.01)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果提示：免疫臭氧自體血回輸治療能明顯降低PHN病人VAS評分及血清中P物質(zhì)的含量，降低PHN病人血清中P物質(zhì)的含量可能是免疫臭氧自體血回輸治療PHN病人的鎮(zhèn)痛機(jī)制之一（見表3）。

表3 兩組病人治療前后血清SP含量變化(pg/ml, n = 39,x±SD)

討 論

PHN是一種常見的神經(jīng)病理性疼痛，由于外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性損害及功能障礙所激發(fā)或引起的疼痛，屬于慢性疼痛，表現(xiàn)為自發(fā)性的疼痛及痛覺過敏、異常疼痛和感覺異常等臨床特征。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，人們對神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病機(jī)制的研究認(rèn)識也越來越深入，已報道的相關(guān)研究顯示[9,10]：P物質(zhì)是被公認(rèn)的傷害性神經(jīng)肽，由神經(jīng)末梢釋放，能夠在脊髓水平參與痛覺調(diào)控及傳遞傷害性信息，在神經(jīng)病理性疼痛過程中發(fā)揮重要作用，P物質(zhì)除了參與疼痛的傳遞過程之外，還可以激活淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞從而釋放更多的炎性介質(zhì)[11,12]，導(dǎo)致瀑布式級聯(lián)反應(yīng)，形成所謂“炎癥湯（inflam-matory soup）”的微環(huán)境[13]，從而進(jìn)一步加重組織的炎癥反應(yīng)，因此，能降低血清P物質(zhì)的治療方法，從一定程度上就可以減輕病變部位的炎性反應(yīng)。本次研究結(jié)果顯示，觀察組及對照組經(jīng)過治療后P物質(zhì)的含量及VAS評分較治療前均有所降低，PHN病人經(jīng)過3個療程治療后兩組病人P物質(zhì)含量有顯著差異P＜ 0.01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示免疫臭氧自體血回輸療法可以降低PHN病人血清中P物質(zhì)的含量，治療意義顯著。

免疫臭氧自體血回輸對PHN病人之所以產(chǎn)生治療作用，分析其原因可能與臭氧的理化性質(zhì)有關(guān)。臭氧由3個氧原子構(gòu)成，化學(xué)性質(zhì)極不穩(wěn)定，具有強(qiáng)氧化性，與自體靜脈血充分混合后，可以活化紅細(xì)胞，提高紅細(xì)胞內(nèi)ATP和2，3-DGP 水平，從而增加血細(xì)胞的攜氧量，并促進(jìn)紅細(xì)胞釋放氧氣，再通過血液循環(huán)增加脊髓背角、背根節(jié)、病損節(jié)段的肋間神經(jīng)、病損處皮膚組織以及神經(jīng)末梢的供氧量，從而促進(jìn)皮損愈合及神經(jīng)修復(fù)[14]；臭氧與血液混合后可以產(chǎn)生過氧化氫 (H2O2)，H2O2作為一個重要信使能激活人體的免疫系統(tǒng)，引發(fā)一系列化學(xué)反應(yīng)，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生白細(xì)胞介素、干擾素等細(xì)胞因子，達(dá)到激活和調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)的作用[15]；臭氧還能介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放一氧化氮 (nitric oxide,NO)，發(fā)揮 NO 在脊髓水平的鎮(zhèn)痛作用[16]；臭氧自體血回輸療法可以使人產(chǎn)生欣快感，解除病人的疲勞感和抑郁狀態(tài)，使病人體力增加、精神狀態(tài)穩(wěn)定及記憶力增強(qiáng)[17]。

本次研究結(jié)果顯示：口服普瑞巴林及阿米替林藥物，或同時聯(lián)合應(yīng)用免疫臭氧自體血回輸治療皆可降低PHN病人VAS評分及血清P物質(zhì)含量，后者療效更為顯著，提示PHN病人的疼痛程度與血清P物質(zhì)的含量可能相關(guān)。普瑞巴林可能通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道，減少P物質(zhì)等神經(jīng)炎性介質(zhì)的釋放，而免疫臭氧自體血回輸療法可能是通過調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)減少P物質(zhì)釋放，同時通過改善血液的供氧和攜氧能力而加速體內(nèi)P物質(zhì)的代謝，從而對PHN產(chǎn)生有效的治療作用。由于到目前為止國內(nèi)外文獻(xiàn)中并沒有關(guān)于正常成人血液中P物質(zhì)的半衰期的報道，因此，這一治療方法是否存在可以縮短PHN病人血清中P物質(zhì)半衰期的機(jī)制參與，還有待從分子生物學(xué)層面上進(jìn)一步研究。

綜上所述，免疫臭氧自體血回輸療法治療PHN療效肯定，其機(jī)制可能與降低病人血清P物質(zhì)含量有關(guān)，是否還有其他機(jī)制參與有待進(jìn)一步探索研究。