我國(guó)老年病人術(shù)后譫妄危險(xiǎn)因素的Meta分析

， ， ，亞男，

譫妄是一組表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降、覺醒度改變、感知覺異常、日夜顛倒的急性、可逆性、廣泛性的認(rèn)知障礙綜合征，尤以意識(shí)障礙為主要特征[1]。它是綜合性醫(yī)院中最為常見的精神障礙綜合征之一，發(fā)生率為5.0%～85.5%，外科手術(shù)后病人中有50%會(huì)出現(xiàn)譫妄，70歲以上的老年人譫妄發(fā)生率為30%～50%[2]。由于譫妄在不同的人群具有不同的發(fā)生率和危險(xiǎn)因素，在老年病人術(shù)后譫妄更是一種普遍存在的疾病，其發(fā)病高峰期一般在術(shù)后的1 d～3 d，譫妄引起的死亡率較高，為22%～76%[1]。譫妄不僅可致病人術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間及住院時(shí)間延長(zhǎng)，還可致并發(fā)癥和院內(nèi)死亡率增加，加重病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及增加術(shù)后早期的認(rèn)知功能障礙等危害[3]。最新研究認(rèn)為，其發(fā)病機(jī)制與手術(shù)應(yīng)激引起的炎性反應(yīng)具有相關(guān)性。本病的高危因素包括:術(shù)前即存在認(rèn)知障礙、高齡、高血壓、糖尿病、心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺部感染、術(shù)中失血等，其中術(shù)前存在認(rèn)知障礙與術(shù)后譫妄的發(fā)生關(guān)系最為密切，高齡是其發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4-7]。術(shù)后譫妄的發(fā)生率為10%～60%[1]，在老年術(shù)后病人中更高，可達(dá)74%，及時(shí)、有效地干預(yù)對(duì)預(yù)防老年術(shù)后譫妄起到重要作用，本研究對(duì)老年術(shù)后譫妄的危險(xiǎn)因素進(jìn)行Meta分析，為臨床有效預(yù)防譫妄的發(fā)生提供一定的科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①老年病人術(shù)后發(fā)生譫妄(手術(shù)類型不限)的病例對(duì)照研究。②至少具有以下1項(xiàng)譫妄的評(píng)估工具：美國(guó)精神病學(xué)學(xué)會(huì)第4版《精神病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)(DSM-IV)；譫妄評(píng)定量表修訂版(DRS)；譫妄評(píng)定方法(CAM)；ICU病人意識(shí)模糊評(píng)估法(CAM-ICU)。③研究結(jié)果包含至少1項(xiàng)危險(xiǎn)因素。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②信息不完整、不清晰或出現(xiàn)錯(cuò)誤、設(shè)計(jì)有明顯缺陷、數(shù)據(jù)不完整、統(tǒng)計(jì)計(jì)算有誤和無法轉(zhuǎn)化為OR值及其95%CI的文獻(xiàn)；③無法獲得全文的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang Data)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)，檢索時(shí)限均為從建庫(kù)至2017年3月。采用主題詞、關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。檢索詞包括譫妄、急性腦綜合征、危險(xiǎn)因素等。以CNKI為例，其具體檢索策略如下。

#1 譫妄

#2 急性腦綜合征

#3 癡呆

#4 遺忘

#5 認(rèn)知障礙

#6 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5

#7 危險(xiǎn)因素

#8 影響因素

#9 #7 OR #8

#10 #6 AND #9

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取及納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2名研究人員獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選，之后由1名研究人員隨機(jī)檢查30%的納入文獻(xiàn)的結(jié)果，如存在不一致則討論解決，并根據(jù)達(dá)成一致的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。資料提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，包括第一作者、發(fā)表時(shí)間等；②研究對(duì)象的基本情況，包括病例數(shù)、年齡、性別等；③研究因素；④偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；⑤所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)。采用NOS量表對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 12.0對(duì)結(jié)果進(jìn)行敏感性分析及發(fā)表偏倚評(píng)估。統(tǒng)計(jì)結(jié)果采用比值比(OR)及其95%CI表示，以P<0.05表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用I2檢驗(yàn)來分析結(jié)果間的異質(zhì)性。當(dāng)P>0.1，I2<50%時(shí)，認(rèn)為各研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性可以接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meat分析；若P≤0.1，I2≥50%時(shí)，分析其異質(zhì)性來源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。如果研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，只對(duì)其進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)1 217篇，閱讀文題和摘要初篩，相同文獻(xiàn)459篇，不相關(guān)研究479篇，進(jìn)一步閱讀全文復(fù)篩，非研究性文獻(xiàn)7篇，不符合納入標(biāo)準(zhǔn)253篇，最終納入老年術(shù)后譫妄文獻(xiàn)19篇[1-3,8-23]，包括6 669例病人，其中譫妄組1 080例，非譫妄組5 589例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果(見表1)

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 年齡

19項(xiàng)研究[1-3，8-23]分析了年齡對(duì)術(shù)后譫妄的影響，各研究之間存在異質(zhì)性(I2=94.4%，P=0.000)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，Meta分析結(jié)果顯示，年齡在譫妄組與非譫妄組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.75，95%CI(0.45，1.05)，P<0.05]，見圖2。

圖2 年齡與我國(guó)老年病人術(shù)后譫妄相關(guān)性的Meta分析

2.3.2 高血壓病史

11項(xiàng)研究[1,8-9,12-14,16-17,19-21]分析了高血壓病史對(duì)術(shù)后譫妄的影響，各研究之間存在異質(zhì)性(I2=81.9%，P=0.000)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，Meta分析結(jié)果顯示，高血壓病史在譫妄組與非譫妄組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.23，95%CI(1.34，3.72)，P<0.05]，見圖3。

圖3 高血壓病史與我國(guó)老年病人術(shù)后譫妄相關(guān)性的Meta分析

2.3.3 心血管疾病

10項(xiàng)研究[9,11-14,16-17,20-21,23]分析了心血管疾病對(duì)術(shù)后譫妄的影響，各研究之間存在異質(zhì)性(I2=60.4%，P=0.007)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，Meta分析結(jié)果顯示，心血管疾病在譫妄組與非譫妄組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.69，95%CI(1.12，2.54)，P<0.05]，見圖4。

圖4 心血管疾病與我國(guó)老年病人術(shù)后譫妄相關(guān)性的Meta分析

2.3.4 腦血管疾病

4項(xiàng)研究[9,13- 14,20]分析了腦血管疾病對(duì)術(shù)后譫妄的影響，各研究之間存在異質(zhì)性(I2=80.7%，P=0.001),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，Meta分析結(jié)果顯示，腦血管疾病在譫妄組與非譫妄組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.73，95%CI(1.27，10.94)，P<0.05]，見圖5。

圖5 腦血管疾病與我國(guó)老年病人術(shù)后譫妄相關(guān)性的Meta分析

2.3.5 糖尿病

11項(xiàng)研究[1,8-9,11-14,16,19-21]分析了糖尿病對(duì)術(shù)后譫妄的影響，各研究之間存在異質(zhì)性(I2=81.5%，P=0.000)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，Meta分析結(jié)果顯示，糖尿病在譫妄組與非譫妄組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.04，95%CI(1.23，3.37)，P<0.05]，見圖6。

圖6 糖尿病與我國(guó)老年病人術(shù)后譫妄相關(guān)性的Meta分析

2.3.6 COPD

4項(xiàng)研究[10-11,13,20]分析了COPD對(duì)術(shù)后譫妄的影響，各研究之間異質(zhì)性可以接受(I2=46.2%，P=0.134),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，Meta分析結(jié)果顯示，COPD在譫妄組與非譫妄組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.35，95%CI(2.49，4.51)，P<0.05]，見圖7。

2.3.7 肺心病

4項(xiàng)研究[9-10,17,21]分析了肺心病對(duì)術(shù)后譫妄的影響，各研究之間存在異質(zhì)性(I2=61.0%，P=0.053),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，Meta分析結(jié)果顯示，肺心病在譫妄組與非譫妄組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.65，95%CI(1.03，12.86)，P<0.05]，見圖8。

2.3.8 肺部感染

3項(xiàng)研究[1,10,17]分析了肺部感染對(duì)術(shù)后譫妄的影響，各研究之間存在異質(zhì)性(I2=62.0%，P=0.072),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，Meta分析結(jié)果顯示，肺部感染在譫妄組與非譫妄組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.42，95%CI(1.94，10.07)，P<0.05]，(圖9)。

2.3.9 低氧血癥

9項(xiàng)研究[1-3,10,15-18,22]分析了低氧血癥對(duì)術(shù)后譫妄的影響，各研究之間存在異質(zhì)性(I2=92.8%，P=0.000),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，Meta分析結(jié)果顯示，低氧血癥在譫妄組與非譫妄組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=8.12，95%CI(3.06，21.53)，P<0.05]，見圖10。

2．3.10 水電解質(zhì)紊亂

4項(xiàng)研究[1-2,15,18]分析了水電解質(zhì)紊亂對(duì)術(shù)后譫妄的影響，各研究之間存在異質(zhì)性(I2=72.9%，P=0.011),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，Meta分析結(jié)果顯示，水電解質(zhì)紊亂在譫妄組與非譫妄組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.41，95%CI(2.06，9.42)，P<0.05]，圖11。

2．3.11 失血量

7項(xiàng)研究[3,8- 9,12,14,21,22]分析了失血量對(duì)術(shù)后譫妄的影響，各研究之間存在異質(zhì)性(I2=95.2%，P=0.000),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，Meta分析結(jié)果顯示，失血量在譫妄組與非譫妄組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.43，95%CI(—0.05，0.91)，P>0.05]，見圖12。

2．3.12 VAS

納入的4項(xiàng)研究[11-12,16,21]分析了VAS對(duì)術(shù)后譫妄的影響，各研究之間存在異質(zhì)性(I2=95.4%，P=0.000),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，Meta分析結(jié)果顯示，視覺模擬評(píng)分(VAS)在譫妄組與非譫妄組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.01，95%CI(0.27，1.76)，P<0.05，見圖13。

2.3.13 既往手術(shù)史

2項(xiàng)研究[13,21]分析了既往手術(shù)史對(duì)術(shù)后譫妄的影響，各研究之間異質(zhì)性(I2=67.6%，P=0.079)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，Meta分析結(jié)果顯示，既往手術(shù)史在譫妄組與非譫妄組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.49，95%CI(0.68，3.26)，P>0.05]，見圖14。

2.3.14 受教育程度

5項(xiàng)研究[12-13,18,20-21]分析了受教育程度對(duì)術(shù)后譫妄的影響，各研究之間存在異質(zhì)性(I2=85.8%，P=0.000)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，Meta分析結(jié)果顯示，受教育程度在譫妄組與非譫妄組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=-0.31，95%CI(-0.71，0.08)，P>0.05]，見圖15。

2.3.15 鎮(zhèn)靜藥的使用

3項(xiàng)研究[13,20-21]分析了鎮(zhèn)靜藥的使用對(duì)術(shù)后譫妄的影響，各研究之間不存在異質(zhì)性(I2=0，P=0.957)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，Meta分析結(jié)果顯示，鎮(zhèn)靜藥的使用在譫妄組與非譫妄組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.98，95%CI(0.52,1.86)，P>0.05]，見圖16。

2.4 敏感性分析

對(duì)危險(xiǎn)因素高血壓病史進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果由圖17可看出，畢燕琳[12]研究與其他10項(xiàng)研究的OR值和95%CI不在同一個(gè)范圍內(nèi)，剔除該項(xiàng)研究后，重新做森林圖，Meta分析的大致結(jié)果并沒有改變，但降低了合并后研究的異質(zhì)性，I2=79.8%，提示結(jié)果較為可靠。

2.5 高血壓病史與我國(guó)老年病人術(shù)后譫妄關(guān)系的研究發(fā)表偏倚(見圖18)

3 討論

譫妄的發(fā)生往往具有一定的易感因素，如年老、認(rèn)知障礙、軀體情況差(如心力衰竭、癌癥、腦血管病)、視聽障礙、水電解質(zhì)失衡、藥物的依賴、受教育程度的限制等。在有一種或多種易感因素存在的情況下，大腦功能被削弱，影響大腦內(nèi)環(huán)境，導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)免疫損害的急性變化都成為促發(fā)因素。有些疾病并非發(fā)生在大腦，卻能影響大腦功能，也可以引起譫妄，例如肺部感染。譫妄的發(fā)生可由易感因素與促發(fā)因素共同作用引起。

3.1 年齡對(duì)譫妄的影響

高齡是術(shù)后譫妄的高危因素已得到共識(shí)，本研究也得出相同結(jié)果[13]。隨著年齡的增長(zhǎng)，腦組織出現(xiàn)退行性變，中樞神經(jīng)遞質(zhì)量的改變，尤以乙酰膽堿為主，其次為去甲腎上腺素、腎上腺素，γ- 氨基丁酸等，均是發(fā)生譫妄的重要原因[17]。

3.2 高血壓對(duì)譫妄的影響

腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)存在于心臟、腦、腎上腺皮質(zhì)以及血管壁，尤其大動(dòng)脈中。血管壁局部血管緊張素Ⅱ激活平滑肌受體，刺激血管收縮以及促進(jìn)交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺，從而出現(xiàn)譫妄。

3.3 心血管疾病對(duì)譫妄的影響

心搏出量及腦血流量的下降，兒茶酚胺分泌大量增高，會(huì)突然出現(xiàn)譫妄；內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，可導(dǎo)致血流量的通透性改變，血管反應(yīng)性降低，內(nèi)皮細(xì)胞功能減弱，從而延長(zhǎng)譫妄的持續(xù)時(shí)間。

3.4 腦血管疾病對(duì)譫妄的影響

中樞神經(jīng)系統(tǒng)減弱，下視丘—垂體—腎上腺軸的內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)也減弱，只要能降低與腦代謝活動(dòng)有關(guān)物質(zhì)的供給，攝取和利用時(shí)均會(huì)引起譫妄，腦氧化代謝率的降低，導(dǎo)致乙酰膽堿合成減少，可能是引起病人躁動(dòng)不安的原因之一。去甲腎上腺素水平升高在腦外傷后即刻出現(xiàn)，并且與精神狀態(tài)差、生存率降低以及住院時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)，去甲腎上腺素釋放過多與注意力減退、焦慮以及興奮性譫妄的發(fā)生有關(guān)。

3.5 肺部疾病對(duì)譫妄的影響

譫妄發(fā)生的主要途徑是神經(jīng)炎癥途徑，重癥病人炎癥系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)激活，色氨酸在吲哚胺2,3—雙加氧酶的催化作用下通過犬尿氨酸途徑代謝，導(dǎo)致外周和中樞組織中犬尿氨酸水平增加。另外一小部分的色氨酸代謝生成有神經(jīng)保護(hù)作用的N- 甲基- D- 天冬氨酸(NMDA)拮抗劑- 犬尿氨酸。參與犬尿氨酸途徑的色氨酸比參與血清素和褪黑素生成的更廣泛，前者是后者的10倍，僅約1%生成血清素。隨著這些代謝產(chǎn)物增加會(huì)出現(xiàn)譫妄的神經(jīng)精神癥狀。高齡病人若術(shù)前合并肺部感染，氧合能力下降，加之腦功能下降，對(duì)缺氧或高碳酸血癥的敏感性減弱，自體調(diào)控能力下降，術(shù)前和術(shù)后容易出現(xiàn)低氧血癥，缺氧時(shí)中樞神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少，也是誘發(fā)譫妄的另一重要原因[2]。

3.6 糖尿病對(duì)譫妄的影響

葡萄糖作為大腦最重要的能量物質(zhì)，血糖水平的改變直接影響大腦的功能，輕度的低血糖將改變認(rèn)知功能，血糖水平的升高與炎性反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)，所以血糖水平可能作為術(shù)后譫妄發(fā)生的危險(xiǎn)因素[14]。

3.7 水電解質(zhì)紊亂對(duì)譫妄的影響

老年病人術(shù)后水電解質(zhì)紊亂比較常見，如水腫，高血鉀，低血鉀，高血鈉，低血鈉，低血鈣等，引起神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能和機(jī)體的物質(zhì)代謝發(fā)生相應(yīng)的障礙，進(jìn)一步導(dǎo)致譫妄的發(fā)生[1]。

3.8 失血量與使用鎮(zhèn)靜劑對(duì)譫妄的影響

老年病人術(shù)中可能存在大量失血，若加上病人術(shù)前禁食水等因素，全身麻醉后極易出現(xiàn)因有效血容量不足而導(dǎo)致的低血壓，術(shù)中長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)的低血壓更會(huì)導(dǎo)致大腦低灌注，出現(xiàn)腦組織缺血缺氧，從而出現(xiàn)術(shù)后認(rèn)知功能的改變而發(fā)生譫妄[9]。高齡者對(duì)藥物的耐受力下降，老年機(jī)體的下丘腦—垂體—腎上腺軸所形成的內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)機(jī)制減弱，鎮(zhèn)靜藥苯二氮卓類和丙泊酚對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的γ- 氨基丁酸受體有高度親和力，可通過γ- 氨基丁酸的擬態(tài)性效應(yīng)而引起多種神經(jīng)遞質(zhì)的改變，促使譫妄的發(fā)生[10]。因本文樣本量有限，并未得到證實(shí)，還需進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)

對(duì)老年病人術(shù)后的6 669例進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，病人的年齡為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，而高血壓、心血管疾病、腦血管疾病、糖尿病、低氧血癥、水電解紊亂、COPD、肺部感染、肺心病、VAS，雖被認(rèn)為是老年術(shù)后譫妄的危險(xiǎn)因素，但經(jīng)Meta分析結(jié)果顯示，證據(jù)尚不充分，還需要對(duì)老年術(shù)后譫妄的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行進(jìn)一步探討，其他因素如失血量、既往手術(shù)史、受教育程度、鎮(zhèn)靜藥的使用等，由于現(xiàn)有數(shù)據(jù)較少，未獲得導(dǎo)致譫妄風(fēng)險(xiǎn)的綜合效應(yīng)，其風(fēng)險(xiǎn)尚需要進(jìn)一步研究確認(rèn)。本研究尚存在以下局限性：①檢索語(yǔ)種僅為中文，可能存在語(yǔ)種偏倚且文獻(xiàn)檢索不全。②納入的文獻(xiàn)缺乏詳細(xì)的分組數(shù)據(jù)，故無法進(jìn)行亞組分析。