1例晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌伴重度骨痛患者藥學監(jiān)護效果評價*

李 梅，鄧小瑩，倪穗琴

（廣東省廣州市第一人民醫(yī)院，廣東 廣州 510180）

6%～7%的新發(fā)乳腺癌患者初次診斷即為進展期乳腺癌，而最初診斷為早期乳腺癌的患者，接受輔助治療后仍有30%最終會出現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移［1］。進展期乳腺癌患者的中位生存期僅為2～4年，目前認為其無法治愈，但可采用手術(shù)、放射治療（簡稱放療）、化學治療（簡稱化療）、內(nèi)分泌治療、靶向治療及免疫治療為主的綜合治療，治療目的是延緩疾病的進展，改善患者的生活質(zhì)量，延長患者的生存期［2］。我院臨床藥師對1例晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌伴重度骨痛的住院患進行了全程藥學監(jiān)護，協(xié)助臨床醫(yī)師制訂了合理的治療方案，減輕了患者的痛苦，使其最大程度獲益，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 臨床資料

1.1 入院時情況

患者，女，51歲，體質(zhì)量55 kg，身高156 cm，體表面積約1.63 m2，因“乳腺癌術(shù)后5年，骨痛3年，按期化療”于2017年11月28日入院?；颊?年前出現(xiàn)右乳房腫塊，行右乳腺改良根治術(shù)＋系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理示右側(cè)乳腺浸潤性小葉癌，免疫組化示雌激素受體（ER）（＋ ＋ ＋）、孕激素受體（PR）（＋ ＋ ＋）、原癌基因人類表皮生長因子受體2基因（CerB2）（＋＋）、表皮生長因子（EGFR）（－）、E－鈣粘素（－），淋巴結(jié) 0／13枚轉(zhuǎn)移，病理分期T2N0M0，術(shù)后予CAF方案（環(huán)磷酰胺＋多柔比星＋氟尿嘧啶）化療5個療程后，先后服用“他莫昔芬及來曲唑”行內(nèi)分泌治療。3年前出現(xiàn)腰痛，為牽涉性痛，持續(xù)時間不定，間有右下肢麻痹不適情況。自行停用內(nèi)分泌治療藥物，予“布洛芬”止痛治療，疼痛無明顯好轉(zhuǎn)。1年前行SPECT檢查示：左下頜骨，胸骨，多個胸腰椎，左第2，3，5肋骨，右第6肋骨，雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)，雙側(cè)肱骨頭，右側(cè)髖骨見局灶狀及片灶狀放射性濃集灶，考慮全身多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移。未給予進一步治療。2017年7月開始逐漸出現(xiàn)右下肢活動受限，伴反復牽涉性麻痹痛，夜間睡眠較差，疼痛數(shù)字評分法（NRS）評分為4～7分。2017年11月查胸、腹CT平掃及增強示：“右側(cè)乳腺癌術(shù)后”，右側(cè)腋下多發(fā)軟組織占位影，考慮多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。予“紫杉醇脂質(zhì)體180 mg d1＋吡柔比星60 mg d1”方案化療，輔以“他莫昔芬＋甲地孕酮”內(nèi)分泌治療，過程順利。目前止痛治療方案為“羥考酮緩釋片20 mg q12h（12 h 1次）＋普瑞巴林75 mg bid（每日2次）＋塞來昔布 0.2 g bid”，患者麻痹性疼痛較前稍減輕，活動時仍間斷有下肢麻痹疼痛不適，夜間睡眠稍差，偶有痛醒情況發(fā)生。NRS評分為2～7分。近1個月來，患者精神可，飲食可，大、小便正常，體質(zhì)量稍增加。既往對頭孢類藥物過敏，表現(xiàn)為一過性暈厥。2012年行子宮肌瘤手術(shù)，術(shù)后已停經(jīng)。個人史、家族史等無特殊。

入院體格檢查示生命體征正常，卡氏生活質(zhì)量（KPS）評分為60分。慢性面容，右鎖骨上可觸及數(shù)個腫大淋巴結(jié)，質(zhì)硬、固定、無壓痛，直徑最大約2 cm，全身淺表淋巴結(jié)無腫大，右側(cè)乳房缺如，余未見明顯異常。入院查婦科腫瘤組合三項［癌胚抗原（CEA）定量、糖類抗原 125（CA125）、糖類抗原 19 －9（CA19 －9）］、血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、心電圖等均未見明顯異常。

入院診斷：右乳腺浸潤性小葉癌術(shù)后復發(fā)并多發(fā)骨轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.2 藥物治療過程

入院后，給予患者內(nèi)分泌治療及“紫杉醇脂質(zhì)體180 mg d1＋吡柔比星60 mg d1”方案化療，并給予止痛等對癥治療。詳見表1至表3?；颊呷朐寒斕斐霈F(xiàn)爆發(fā)性疼痛，NRS評分為7分，予鹽酸嗎啡片10mg口服滴定，滴定24 h共用40 mg，次日換算為羥考酮緩釋片30 mg，12h口服1次，疼痛控制可，NRS評分為2分。11月29日，給予“紫杉醇脂質(zhì)體180 mg d1＋吡柔比星60 mg d1”方案化療，并給予化療預處理及預防化療所致惡心、嘔吐等藥物，化療過程順利，未出現(xiàn)惡心、嘔吐、過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)。住院期間，患者未訴有感覺異常、肢體麻木、心臟不適等。12月1日，復查患者血常規(guī)及肝腎功能等未見明顯異常，予出院。

2 用藥分析

2.1 化療方案

化療方案的選擇：根據(jù)乳腺癌診治指南與規(guī)范，在決定治療方案前，應(yīng)盡可能對復發(fā)或轉(zhuǎn)移部位進行活檢，明確診斷和重新評估腫瘤的ER，PR，HER－2狀態(tài)。另外，免疫組化學檢測CerB2（＋＋）的患者應(yīng)進一步行原位雜交法（CISH）或熒光雜交法（FISH）檢測，以明確是否有基因擴增［3－4］。臨床藥師協(xié)助臨床醫(yī)師制訂治療方案時，建議重新評估腫瘤ER，PR，HER－2的狀態(tài)，臨床醫(yī)師接納上述建議，但患者考慮其自身經(jīng)濟等因素予拒絕，并簽署知情同意書。該患者術(shù)后無病間隔期短，疾病進展迅速，為快速緩解疾病伴發(fā)癥狀，延緩腫瘤進展，首選化療合理。根據(jù)乳腺癌相關(guān)指南推薦，復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的首選化療方案包括單藥序貫化療和聯(lián)合化療。其中，聯(lián)合化療比單藥化療有更好的客觀緩解率和疾病進展時間，可使癥狀迅速緩解或使腫瘤迅速縮小，其方案包括環(huán)磷酰胺＋多柔比星＋氟尿嘧啶，環(huán)磷酰胺＋表柔比星＋氟尿嘧啶，環(huán)磷酰胺＋多柔比星，多柔比星＋多西他賽／紫杉醇等。需要指出的是，吡柔比星價格較多柔比星和表柔比星等蒽環(huán)類藥物低，且在中國臨床實踐中，用吡柔比星代替多柔比星可行。故該患者使用紫杉醇脂質(zhì)體＋吡柔比星方案化療，每月1次，是否長期化療待評價該化療方案的療效、藥品不良反應(yīng)和患者生活質(zhì)量后權(quán)衡決定。

表1 患者住院期間的化療方案及化療所致不良反應(yīng)的治療方案

表2 患者住院期間的內(nèi)分泌治療方案

表3 患者住院期間的止痛治療方案

化療預處理：紫杉醇常見藥品不良反應(yīng)除骨髓抑制、神經(jīng)毒性、心血管毒性、肝臟毒性等外，還有過敏反應(yīng)。可在使用紫杉醇前30 min靜脈注射地塞米松5～10 mg，肌肉注射苯海拉明50 mg，靜脈注射西咪替丁300 mg，以預防紫杉醇可能引發(fā)的過敏反應(yīng)［5］。該患者使用紫杉醇脂質(zhì)體前30 min使用地塞米松、苯海拉明、雷尼替丁合理。

化療相關(guān)惡心嘔吐（CINV）的預防：化療方案致吐風險級別高、年齡較輕，且女性是發(fā)生CINV的獨立風險因素［6］。根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）止吐臨床實踐指南中關(guān)于靜脈用抗腫瘤藥物的致吐風險分級，吡柔比星用量＜60 mg／m2為中度致吐風險藥物，紫杉醇脂質(zhì)體為低致吐風險藥物。根據(jù)聯(lián)合化療時應(yīng)根據(jù)最高致吐風險級別的化療藥給予止吐藥的原則，該患者的紫杉醇脂質(zhì)體＋吡柔比星化療方案為中度致吐風險級別。雖然患者既往使用止吐藥的情況不明，但該患者為使用中致吐風險化療的51歲女性，為CINV的高危人群，可按中度致吐風險選擇預防化療所致惡心嘔吐的藥物治療方案。按照時間發(fā)生的先后，CINV分為急性、延遲性、預期性、爆發(fā)性和難治性5種類型。延遲性惡心嘔吐多在化療24 h后發(fā)生，常見于順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺和阿霉素化療時，可持續(xù)數(shù)天。根據(jù)化療所致惡心嘔吐指南推薦，可選用5－羥色胺3（5－HT3）受體拮抗劑＋地塞米松或神經(jīng)激肽1（NK－1）受體拮抗劑或勞拉西泮或H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑方案預防化療所致惡心嘔吐。另外，指南還指出，H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑選擇性用于有胃部疾病的患者；NK－1受體拮抗劑僅選擇性用于有中度致吐風險的部分患者，如卡鉑用量≥300mg／m2、環(huán)磷酰胺用量≥600 ～1 000 mg／m2、阿霉素用量≥50 mg／m2。該患者飲食可，既往無胃部疾病，阿霉素用量＜50mg／m2，中度致吐風險，推薦使用地塞米松＋5HT3受體拮抗劑即可預防化療所致惡心嘔吐。該患者大范圍使用地塞米松＋昂丹司瓊（5HT3受體拮抗劑）＋奧美拉唑（質(zhì)子泵抑制劑）預防化療所致惡心嘔吐略顯積極，且該患者平時并未使用胃腸道損傷高風險的藥物，長期使用奧美拉唑有過度使用質(zhì)子泵抑制劑的嫌疑。臨床藥師建議臨床醫(yī)師停用奧美拉唑，臨床醫(yī)師接納上述建議，化療后第1天停用，停藥后，患者未出現(xiàn)明顯不適。

2.2 內(nèi)分泌治療方案

根據(jù)乳腺癌的NCCN指南，對于復發(fā)或Ⅳ期乳腺癌且絕經(jīng)的患者，可給予芳香化酶抑制劑、他莫昔芬、托瑞米芬、甲地孕酮等內(nèi)分泌治療。結(jié)合患者自身的經(jīng)濟情況，給予他莫昔芬和甲地孕酮內(nèi)分泌治療合理。但除促黃體生成素釋放激素類似物（LHRHa）外，輔助內(nèi)分泌治療和化療同時使用可能會降低療效，所以該患者應(yīng)在化療后使用他莫昔芬和甲地孕酮進行內(nèi)分泌治療。

2.3 止痛治療方案

該患者有他莫昔芬及來曲唑的長期用藥史，予查骨密度（BMD）及BND評分為－0.5，排除骨質(zhì)疏松所致骨痛，結(jié)合病史及入院檢查結(jié)果考慮疼痛來源主要為乳腺癌伴全身多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移及腫瘤壓迫神經(jīng)所致癌痛。

患者入院時使用的止痛治療方案對疼痛控制不佳，且患者入院當天出現(xiàn)爆發(fā)性痛。根據(jù)癌癥疼痛診療規(guī)范及專家共識［7－8］，癌痛維持治療期間，當患者因病情變化，長效止痛藥物劑量不足時，或發(fā)生爆發(fā)性疼痛時，應(yīng)立即給予短效阿片類藥物，用于解救治療及劑量滴定，解救劑量為前24 h用藥總量的10% ～20%。所以該患者出現(xiàn)爆發(fā)性疼痛時，臨床藥師結(jié)合“首選口服給藥”的原則，建議臨床醫(yī)師給予速效嗎啡片10mg進行疼痛滴定。

另外，考慮患者下肢麻痹性疼痛為腫瘤侵犯神經(jīng)所致神經(jīng)性疼痛，給予普瑞巴林治療后，麻痹性疼痛較前減輕，可繼續(xù)使用。但由于塞來昔布為非甾體抗炎止痛藥，常見胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷、心臟毒性等不良反應(yīng)，不宜長期使用，且患者平時使用塞來昔布止痛療效并不佳，當非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥的用藥劑量達到一定水平后，增加用藥劑量不但不能增強其止痛效果，反而會增加藥品不良反應(yīng)的發(fā)生［9］，故建議臨床醫(yī)師停用該藥，重新滴定疼痛治療劑量。

臨床醫(yī)師接納上述建議，停用塞來昔布膠囊，并予鹽酸嗎啡片10 mg進行疼痛滴定，患者24 h使用鹽酸嗎啡片進行疼痛滴定次數(shù)為4次，總滴定劑量為40 mg。指南指出，患者每日短效阿片解救用藥次數(shù)大于3次時，應(yīng)當考慮將前24 h解救用藥換算成長效阿片類藥按時給藥。臨床藥師按照嗎啡（口服）：羥考酮（口服）＝（1.5～2）∶1的劑量進行換算，得出羥考酮每天的劑量為60～67 mg，故建議臨床醫(yī)師將止痛方案調(diào)整為羥考酮緩釋片30 mg口服，12 h 1次，臨床醫(yī)師接納上述建議，患者疼痛控制可，NRS評分2分。

3 討論

乳腺癌術(shù)后輔助全身治療方案的制訂，應(yīng)基于患者乳腺癌復發(fā)風險的個體化評估，腫瘤病理分子分型，以及患者對不同治療方案的反應(yīng)性。一般來說，復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌選擇的治療方案，不僅要考慮患者腫瘤組織的ER，PR，HER－2狀況，還要考慮患者的年齡、月經(jīng)狀態(tài)，疾病進展是否緩慢等因素。疾病進展緩慢的激素反應(yīng)性乳腺癌患者可首選內(nèi)分泌治療，疾病進展迅速的復發(fā)轉(zhuǎn)移患者則首選化療，對于HER－2過表達的患者，應(yīng)考慮含曲妥珠單抗的治療方案。

在癌癥化療過程中，最常見的不良反應(yīng)就是CINV。急性劇烈的惡心嘔吐可能導致患者脫水、電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)不良等，嚴重者可能因消化道黏膜損傷而發(fā)生出血、感染甚至死亡。此外，嚴重的嘔吐還可能造成患者心理上的改變，如抑郁、恐懼等，進一步加重化療的不良反應(yīng)，導致化療無法正常進行，影響療效。因此，減輕或消除患者化療導致的惡心嘔吐癥狀，對保證化療的順利進行尤為重要。該患者化療后住院觀察2 d，臨床藥師并未監(jiān)測到其有惡心、嘔吐癥狀。阿霉素所致延遲性惡心嘔吐多在化療后24 h后出現(xiàn)，該患者出院后亦不可放松警惕，臨床藥師對患者及家屬進行用藥教育時應(yīng)囑其出現(xiàn)不適時及時就診。

另外，不管是吡柔比星還是紫杉醇脂質(zhì)體，骨髓抑制都是劑量限制性毒性，且均主要表現(xiàn)為粒細胞減少。吡柔比星出現(xiàn)粒細胞減少平均最低值一般在化療后第14天，第21天恢復；而紫杉醇脂質(zhì)體粒細胞減少發(fā)生的時間稍早，一般在用藥后8～10 d發(fā)生，其嚴重的中性粒細胞減少的發(fā)生率為47%［10－11］?；颊咦≡簳r間較短，未監(jiān)測到骨髓抑制的藥品不良反應(yīng)并不代表其不會發(fā)生，故臨床藥師進行用藥教育時，還應(yīng)指導患者出院后定期返院監(jiān)測，如出現(xiàn)骨髓抑制應(yīng)及時治療。

癌痛是腫瘤進展常伴發(fā)的一種疾病。疼痛是繼心率、血壓、脈搏和呼吸之后的第五大生命體征，它是一種與實際的或潛在的組織損傷，或與這種損傷的描述有關(guān)的一種令人不愉快的感覺和情感體驗，包括感覺、情感、認知和社會成分的痛苦體驗，治療疼痛對于改善癌癥患者生活質(zhì)量至關(guān)重要［12］。

綜上所述，晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌伴重度骨痛的患者，化療及內(nèi)分泌治療是減緩腫瘤進展的對因治療，而癌痛的治療是減輕患者痛苦的對癥治療，兩者均是提高患者生活質(zhì)量，延長其生存期的重要舉措。臨床藥師在患者全程的用藥監(jiān)護中，提高了患者治療方案的合理性，監(jiān)測了其藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，參與臨床多學科治療，使患者治療個體化，獲益最大化。