老年食管癌患者血小板參數(shù)及凝血功能與腫瘤分期及進(jìn)展的相關(guān)性

王澍琴 王學(xué)玲 王 嵐 侯秋霞 張沛剛

(山西醫(yī)科大學(xué)汾陽學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系內(nèi)科教研室,山西 汾陽 032200)

食管癌的發(fā)病率與死亡率均隨年齡增加而增高，50歲以上人群死亡率明顯增加，80歲以上達(dá)高峰〔1〕。多項(xiàng)研究顯示，惡性腫瘤患者往往存在凝血功能紊亂，多表現(xiàn)為血液高凝狀態(tài)，易并發(fā)血栓栓塞性疾病，且高凝狀態(tài)與腫瘤的轉(zhuǎn)移、進(jìn)展密切相關(guān)〔2，3〕。本文回顧性分析老年食管癌患者血小板參數(shù)及凝血功能與腫瘤分期及進(jìn)展的關(guān)系，旨在尋找便于預(yù)測(cè)老年食管癌患者病情進(jìn)展的臨床檢驗(yàn)指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 回顧性分析2013年1月至2015年1月在汾陽醫(yī)院住院治療的老年食管癌患者68例，年齡60～84〔平均(67.3±4.6)〕歲；男52例，女16例。均經(jīng)臨床、影像、胃鏡疑診為食管癌，并通過病理證實(shí)。入選標(biāo)準(zhǔn)：①不合并其他部位惡性腫瘤；②未接受過放化療治療；③無原發(fā)凝血功能障礙；④無合并嚴(yán)重心臟、肝臟、腎臟、血栓性疾病、糖尿病史；⑤入院前1個(gè)月內(nèi)無手術(shù)、輸血、嚴(yán)重感染史；臨床資料完整。食管癌患者組織學(xué)類型：鱗癌65例，腺癌3例；組織學(xué)分級(jí)：高分化癌11例，中分化癌29例，低分化癌28例。依據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(UICC)制定的食管癌TNM 分期第7版(2009版)對(duì)食管癌進(jìn)行分期，其中Ⅰ期5例，Ⅱa期8例，Ⅱb期10例，Ⅲ期27例，Ⅳ期18例。食管癌早期組包括Ⅰ、Ⅱa期，中晚期組包括Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ期。另選取同期健康體檢者50例作為對(duì)照組，年齡60～77〔平均(66.4±4.3)〕歲，男38例，女12例。食管癌組與對(duì)照組年齡、性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有研究對(duì)象在采血前2 w內(nèi)未用激素及任何抗凝或促凝藥物。

1.2觀察指標(biāo)與檢測(cè) 收集研究對(duì)象血小板(PLT)計(jì)數(shù)、血小板平均體積(MPV)、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)資料。兩組均為清晨空腹采集靜脈血檢測(cè)，食管癌組為入院后治療前第1次抽血化驗(yàn)結(jié)果。其中PLT計(jì)數(shù)、MPV采用鞘流電阻抗法檢測(cè)，正常值范圍分別為(100～300)×109/L、9～13 fl。凝血功能、D-D采用SYSMEX公司的CS5100全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)，PT、APTT、TT、FIB、D-D正常參考范圍分別為8.8～12.8 s、28～42 s、12～18 s、2.0～4.4 g/L、0～0.30 μg/ml。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0軟件，計(jì)量資料組間差異用單因素方差分析，組間均數(shù)比較采用LSD檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson法。

2 結(jié) 果

2.1食管癌早期組、中晚期組與對(duì)照組PLT參數(shù)及凝血功能指標(biāo)比較 早期組和中晚期組PLT計(jì)數(shù)、MPV、FIB、D-D較對(duì)照組明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但PT、APTT、TT與對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

食管癌中晚期組PLT計(jì)數(shù)、MPV、FIB、D-D較早期組明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；PT、APTT有升高趨勢(shì)，TT有下降趨勢(shì)，但與早期組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2食管癌患者腫瘤分化程度與血小板參數(shù)及凝血功能的關(guān)系 不同分化程度食管癌患者的PLT計(jì)數(shù)、MPV、PT、APTT、TT、FIB、D-D相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3PLT計(jì)數(shù)、MPV、FIB、D-D的相關(guān)性分析 PLT計(jì)數(shù)與MPV、FIB、D-D呈正相關(guān)(r=0.54、0.71、0.83，均P<0.01)，MPV與FIB、D-D呈正相關(guān)(r=0.44、0.51，均P<0.01)，F(xiàn)IB與D-D正相關(guān)(r=0.67，P<0.01)。

表1 食管癌組和對(duì)照組PLT參數(shù)及凝血功能比較

與對(duì)照組相比:1)P<0.05;與早期組相比:2)P<0.05

表2 不同分化程度食管癌患者PLT參數(shù)及凝血功能比較

3 討 論

1865年,Trousseau教授首先報(bào)道了惡性腫瘤與血栓形成的相關(guān)性，腫瘤患者體內(nèi)往往呈高凝狀態(tài)，有并發(fā)血栓性疾病的潛在風(fēng)險(xiǎn)〔4〕。有報(bào)道指出，95%的腫瘤患者體內(nèi)存在一項(xiàng)或多項(xiàng)凝血功能異常，尤其在胃腸道腫瘤、晚期肺癌患者中最為明顯〔5,6〕。有學(xué)者利用血栓彈力圖檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，食管癌患者凝血功能存在顯著異常，多呈高凝變化，而且與腫瘤病理分期及患者年齡呈正相關(guān)〔7〕。目前認(rèn)為PLT增多可能與惡性腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量促PLT生成因子有關(guān)，當(dāng)血小板在脾臟停留時(shí)間縮短、成熟受到抑制時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致MPV增大。血小板不僅在腫瘤的血液轉(zhuǎn)移中起重要作用，還參與腫瘤的生長和血管生成。血小板顆粒中含有各種促血管生成因子，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子、血小板衍生生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、凝血酶和纖維蛋白原等，它們都參與了腫瘤血管生成的過程〔8〕。隨著PLT生成增多，釋放各種促血管生成因子逐漸增加，從而促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的生長與轉(zhuǎn)移。MPV是血常規(guī)中常見但往往被忽視的一項(xiàng)參數(shù)，不僅表示血小板體積的大小，還反映血小板活化功能狀態(tài)。大體積血小板可以釋放更多的活性物質(zhì)，使血小板聚集、黏附等功能明顯增強(qiáng)。研究顯示，食管癌患者外周血血小板活化程度明顯增高且與病理分期有關(guān)〔9〕。國外報(bào)道，血小板活化抑制藥物可降低血液循環(huán)中腫瘤細(xì)胞的潛在轉(zhuǎn)移〔10〕。近年發(fā)現(xiàn)，炎癥因子在凝血、抗凝、纖溶系統(tǒng)中起著重要作用，它既是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子又是效應(yīng)分子〔11〕，其中白細(xì)胞介素(IL)-6能通過特定的受體直接作用于巨核細(xì)胞，進(jìn)而誘導(dǎo)血小板活化和聚集〔12〕。有研究顯示食管癌患者血清IL-6、可溶性白細(xì)胞介素6受體(sIL-6R)水平均顯著增高，且與食管癌分期明顯相關(guān)，無轉(zhuǎn)移組手術(shù)后兩者水平較手術(shù)前明顯降低〔13〕。推測(cè)食管癌患者M(jìn)PV值升高可能與IL-6有關(guān)，鑒于IL-6功能復(fù)雜，尚需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

FIB在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用逐漸受到了人們的重視。Lee等〔14〕發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者血漿FIB水平較良性疾病患者明顯升高，并在腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時(shí)FIB有升高現(xiàn)象。進(jìn)一步的研究表明，F(xiàn)IB在腫瘤細(xì)胞生長轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮支架作用，可與PLT和腫瘤細(xì)胞形成微血栓，其中FIB與PLT相互協(xié)作保護(hù)腫瘤細(xì)胞逃逸免疫攻擊〔15〕，進(jìn)而證實(shí)FIB與惡性腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移及臨床分期相關(guān)〔16〕。D-D是反映交聯(lián)的纖維蛋白被纖溶酶降解的特異性分子標(biāo)志物，在高凝狀態(tài)和血栓形成的病理情況下明顯增高。紀(jì)雪紅等〔17〕研究發(fā)現(xiàn)D-D升高與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后顯著相關(guān)。本研究結(jié)果顯示食管癌早期組和中晚期組FIB和D-D明顯高于對(duì)照組，且隨著食管癌分期的增加而升高，與既往研究一致〔18，19〕。本研究還提示老年食管癌患者處于血栓前的高凝狀態(tài)，而PLT計(jì)數(shù)、MPV、FIB、D-D與老年食管癌的分期及進(jìn)展密切相關(guān)，在一定程度上可作為預(yù)測(cè)老年食管癌患者病情進(jìn)展的指標(biāo)。

凝血功能是臨床容易獲取的凝血指標(biāo)，可以反映機(jī)體的內(nèi)外源性凝血狀態(tài)。有研究表明食管癌患者血漿PT、APTT水平較健康人明顯增高，中晚期食管癌患者血漿PT、APTT水平較早期患者有增高傾向〔20〕。還有研究表明食管癌組PT、APTT與正常組無明顯差異，但中晚期組較早期組有所降低〔21〕。關(guān)于PT、APTT不同的研究〔20，21〕結(jié)果可能與研究樣本含量少及樣本中所含各期食管癌比例不同有關(guān)，但也可提示老年食管癌患者體內(nèi)存在凝血功能紊亂。本研究提示，食管癌的分化程度與血液高凝狀態(tài)關(guān)系不大。

惡性腫瘤患者的兩大死亡原因?yàn)槎喟l(fā)性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和并發(fā)血栓性疾病，特別是晚期患者更加突出〔22〕。而在實(shí)際臨床工作中，血栓前狀態(tài)并未受到廣泛重視，嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。研究顯示，應(yīng)用低分子肝素抗凝與化療聯(lián)合治療對(duì)肺癌患者有明顯的生存優(yōu)勢(shì)在于能夠抑制腫瘤患者機(jī)體內(nèi)高凝狀態(tài)〔23,24〕，以達(dá)到抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的目的。因此，定期為老年食管癌患者行PLT參數(shù)及凝血功能檢測(cè)，有助于早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)糾正血液高凝狀態(tài)，對(duì)延緩患者病情進(jìn)展及改善預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義。