常見(jiàn)抗癲癇藥物的合理應(yīng)用及治療原則

劉樹(shù)民

癲癇是由多種病因?qū)е碌穆阅X部疾患，是一臨床綜合征。其特征為突然發(fā)作、突然終止，具有發(fā)作性和重復(fù)性。在我國(guó)癲癇發(fā)病率約為1‰，患病率約為5‰[1]，是僅次于腦卒中的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。癲癇的治療不僅要完全控制發(fā)作，還要保證患者獲得較高的生活質(zhì)量。筆者對(duì)常用抗癲癇藥物適應(yīng)癥、用法用量、不良反應(yīng)、相互作用和用藥原則作簡(jiǎn)要敘述，以期對(duì)癲癇病防治提供參考。

1　常用抗癲癇藥物

根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)結(jié)合《國(guó)家基本藥物目錄》，臨床常用抗癲癇藥物有：苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、丙戊酸鈉和地西泮。

1.1苯妥英鈉 抗癲癇作用顯著，鎮(zhèn)靜作用較弱[2]。本藥有效血藥濃度為10～20 mg/L[3]，治療量與中毒量非常接近。

1.1.1適應(yīng)證 本藥適用于治療全身強(qiáng)直-陣孿性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作、單純部分性發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)。

1.1.2用法用量 成人起始劑量0.2 g/d，2次/d，1～3周增加至0.3～0.5 g/d，分3次服；極量為0.3 g/次、0.5 g/d。當(dāng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度癥狀控制后，改服控釋制劑，成人1次頓服，兒童2次/d。小兒常用量：開(kāi)始5 mg/(kg·d)，分2～3次服，按需調(diào)整，不超過(guò)0.25 g/d。維持量為4～8 mg/kg或按體表面積0.25 g/m2，分2～3次服。

1.1.3相互作用 該藥為肝酶誘導(dǎo)劑，與糖皮質(zhì)激素、洋地黃類(lèi)、口服避孕藥、環(huán)孢素或三環(huán)抗抑郁藥合用時(shí)，可降低這些藥物的效應(yīng)。長(zhǎng)期飲酒可降低本藥的濃度和療效，但服藥同時(shí)大量飲酒可增加血藥濃度。與異煙肼、磺胺類(lèi)合用可能降低本藥代謝使血藥濃度增加，增加其毒性。與抗凝劑合用，開(kāi)始增加抗凝效應(yīng)，持續(xù)應(yīng)用則降低。與含鎂、鋁制劑或碳酸鈣等合用時(shí)可能降低本藥的生物利用度，兩者應(yīng)相隔2～3 h服用。與降糖藥或胰島素合用時(shí)，因本藥可使血糖升高，需調(diào)整后兩者用量。本藥與利多卡因或心得安合用時(shí)可能加強(qiáng)對(duì)心臟的抑制作用。苯巴比妥對(duì)本藥的影響較大，應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測(cè)血藥濃度。與丙戊酸鈉有血漿蛋白結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)作用，應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測(cè)血藥濃度，調(diào)整本藥用量。與卡馬西平合用，后者血藥濃度降低。

1.1.4不良反應(yīng) 因?qū)ξ改c道刺激可引起食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛；神經(jīng)系統(tǒng)可有共濟(jì)失調(diào)、步態(tài)不穩(wěn)、眼球震顫、言語(yǔ)不清、意識(shí)模糊等小腦前庭癥狀。其他有皮疹、牙齦增生和面部粗糙等，可影響鈣的吸收容易發(fā)生軟骨病和影響生長(zhǎng)發(fā)育[4]。因干擾葉酸代謝可發(fā)生巨幼細(xì)胞性貧血，必要時(shí)可服用葉酸預(yù)防。

1.2苯巴比妥 常作為兒童癲癇的首選藥物，抗癇譜較廣，起效快，半衰期長(zhǎng)達(dá)30～90 h。苯巴比妥抗癲癇發(fā)作的有效血藥濃度為10～40 mg/L，高于40 mg/L可發(fā)生毒性反應(yīng)。至今仍被認(rèn)為是一種有效、低毒和價(jià)廉的抗癲癇藥。

1.2.1適應(yīng)癥 苯巴比妥為全身性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作、小兒癲癇發(fā)作和預(yù)防高熱驚厥復(fù)發(fā)的首選藥物[5]，也可用于癲癇持續(xù)狀態(tài)。

1.2.2用法用量 成人1～3 mg/(kg·d)，或60～150 mg/d，分2～3次服，也可在睡前一次服用[6]，老年人應(yīng)減量。嬰兒為3～5 mg/(kg·d)，年長(zhǎng)兒為4 mg/kg。治療癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)，靜脈注射苯巴比妥鈉的負(fù)荷量，成人和兒童每次3～15 mg/kg，嬰兒6～8 mg/kg；注射速度成人30～100 mg/min，嬰兒、新生兒應(yīng)＜50 mg/min，發(fā)作控制后繼續(xù)給維持量。

1.2.3相互作用 苯巴比妥為肝藥酶誘導(dǎo)劑，除可加速洋地黃、苯妥英鈉、口服抗凝劑、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥及甾體激素等的代謝外，還加速自身代謝，長(zhǎng)期應(yīng)用使血藥濃度降低，產(chǎn)生耐藥性。使苯巴比妥血藥濃度升高的藥物有丙戊酸鈉、乙酰唑胺等肝藥酶抑制劑，使苯巴比妥血藥濃度降低的藥物有分噻嗪類(lèi)藥物。

1.2.4不良反應(yīng) 苯巴比妥常見(jiàn)的不良反應(yīng)有鎮(zhèn)靜，如困倦、頭昏、嗜睡等，還可有情緒、行為及認(rèn)知功能受損，大劑量可致眼球震顫、構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)。苯巴比妥在孕婦可通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，出生后可見(jiàn)停藥綜合癥。

1.3卡馬西平 該藥口服后在成人吸收慢，兒童和新生兒吸收較快，代謝也較成人快?？刂瓢d癇發(fā)作的最佳血藥濃度為6～12 mg/L，應(yīng)根據(jù)血藥濃度檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行劑量調(diào)整。療程根據(jù)發(fā)作類(lèi)型而定，一般2～4年，停藥要慢。

1.3.1適應(yīng)癥 為部分性發(fā)作的首選藥，對(duì)復(fù)雜部分性發(fā)作、強(qiáng)直陣攣性發(fā)作也有效。

1.3.2用法用量 成人開(kāi)始劑量為200～400 mg/d，分2次服，必要時(shí)每隔1～2周每日增加200 mg，分3～4次服。一般維持量為10～20 mg/(kg·d)，最大劑量＜1.6 g/d。＜6歲小兒5 mg/(kg·d)；6～12歲從200 mg/d開(kāi)始分2次服，以后每隔1～2周增加100 mg，直到發(fā)作控制，維持量15～25 mg/(kg·d)，＜1 g/d。本藥半衰期短，應(yīng)將每日劑量分3～4次服。若服緩釋片1次/d，即可保持24 h有效水平。

1.3.3相互作用 卡馬西平為肝藥酶誘導(dǎo)劑，與其他藥物合用時(shí)應(yīng)注意對(duì)其他藥物和自身的影響。

1.3.4不良反應(yīng) 食欲和體重增加，肝功能損害[7]。服藥初期可出現(xiàn)嗜睡、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、疲勞等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其他有水潴留、低鈉血癥、皮疹、剝脫性皮炎等。除再生障礙性貧血和粒細(xì)胞減少外，其他在停藥后均可恢復(fù)。

1.4丙戊酸鈉 該藥胃腸道吸收快，半衰期短，有效血藥濃度為50～100 mg/L[8]。

1.4.1適應(yīng)癥 該藥為廣譜抗癲癇藥，是全面性發(fā)作，尤其是全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作合并典型失神發(fā)作的首選藥，也用于部分性發(fā)作。

1.4.2用法用量 成人開(kāi)始5～10 mg/(kg·d)，每隔3 d增加少量，直至發(fā)作控制或達(dá)最大耐受量，即20 mg/(kg·d)，或總量1.5 g/d。小兒一般30 mg/(kg·d)，最高量可達(dá)50～60 mg/kg，應(yīng)從小劑量開(kāi)始，5～15 mg/(kg·d)，以后每周增加5～10 mg/kg，直到療效滿(mǎn)意。應(yīng)將全日量分3～4次，在飯后或入睡前服用，抗癲癇治療的療程約2～4年，逐漸減量后停藥。

1.4.3相互作用 丙戊酸鈉與血漿蛋白結(jié)合率高，同時(shí)為肝藥酶抑制劑，可使某些藥物游離濃度增加，活性增強(qiáng)。

1.4.4不良反應(yīng) 最重要的特異性不良反應(yīng)為肝毒性，多在用藥3～6個(gè)月發(fā)生。其發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素是＜2歲，與多種抗癲癇藥物合用等，表現(xiàn)為嘔吐、頭痛，嚴(yán)重者可死亡。

1.5地西泮 為控制癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物，需靜脈注射用藥。

1.5.1適應(yīng)癥 是控制嚴(yán)重驚厥發(fā)作、各型癲癇持續(xù)狀態(tài)和長(zhǎng)時(shí)間驚厥發(fā)作的有效首選藥物。

1.5.2用法用量 成人首次劑量10～20 mg[9]，單次最大劑量應(yīng)＜20 mg；兒童0.3～0.5 mg/kg。以3～5 mg/min速度靜脈推注，約80%患者于注射后3～10 min可控制癥狀，必要時(shí)15～30 min重復(fù)一次，成人最大總量為30 mg。

1.5.3相互作用 丙戊酸鈉可使地西泮游離血藥濃度升高。

1.5.4不良反應(yīng) 嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、肌張力低下，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)可消失。

2　癲癇的藥物治療原則

2.1確定是否用藥 人一生中偶發(fā)一至數(shù)次癲癇的機(jī)會(huì)為5%[10]，第一次發(fā)作的患者在未查明病因前不宜草率用藥，應(yīng)待到下次發(fā)作或病因確定后再?zèng)Q定是否用藥。

2.2正確選擇藥物 長(zhǎng)時(shí)間癲癇發(fā)作可引起不可逆性腦損傷，治療癲癇的重點(diǎn)是使發(fā)作癥狀得到有效控制，提高生活質(zhì)量。

2.2.1依據(jù)癲癇發(fā)作的類(lèi)型選藥 癲癇發(fā)作類(lèi)型與藥物治療關(guān)系密切，是選藥的重要依據(jù)。

2.2.2根據(jù)藥物治療反應(yīng)選藥 如一種藥物使用足夠劑量和時(shí)間后仍無(wú)效應(yīng)換藥；一種藥物效果較差，可聯(lián)用第二種抗癲癇藥，待發(fā)作控制并穩(wěn)定一段時(shí)間后可試將第一種藥逐漸減量。換藥和減量應(yīng)有＞1周重疊期。

2.2.3綜合考慮患者的年齡、全身狀況、耐受性及經(jīng)濟(jì)情況 ①因丙戊酸鈉可蓄積在發(fā)育的骨骼內(nèi)，新生兒用藥應(yīng)小心；②苯妥英鈉小兒長(zhǎng)期服用可加速維生素D代謝，造成軟骨病或骨質(zhì)異常，要避免應(yīng)用；③苯巴比妥影響智力，兒童不宜長(zhǎng)期使用[11]。

2.2.4盡量單藥治療 約80%的癲癇患者單藥治療有效，應(yīng)從小劑量開(kāi)始[12]，逐漸增至能最大程度地控制發(fā)作而無(wú)不良反應(yīng)，或反應(yīng)很輕的最低有效劑量。

2.2.5合理聯(lián)合用藥 下列情況可考慮聯(lián)合用藥：①一種藥物不能控制發(fā)作；②難治性癲癇，單藥治療無(wú)效；③患者有多種類(lèi)型發(fā)作。聯(lián)合用藥最好選用作用原理、代謝途徑及副作用不同的藥物[13]。

2.2.6注意藥物用法 苯妥英鈉藥物治療濃度與中毒濃度非常接近，常用劑量無(wú)效時(shí)增加劑量應(yīng)小心；丙戊酸鈉治療范圍大，一開(kāi)始即給予常用劑量；卡馬西平由于自身誘導(dǎo)作用，半衰期縮短，需逐漸加量，約1周左右達(dá)到常規(guī)劑量。

2.2.7個(gè)體化治療及長(zhǎng)期監(jiān)控 由于癲癇患者個(gè)體差異大，不同患者應(yīng)給不同劑量。定期隨診注意監(jiān)控療效和藥物不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整劑量以達(dá)到最佳療效和最低不良反應(yīng)的目的。

2.2.8堅(jiān)持長(zhǎng)期規(guī)律治療 癲癇是一種慢性病，治療時(shí)間較長(zhǎng)，要做到合理?yè)Q藥或停藥，避免自行調(diào)藥、停藥以及濫用藥物。特發(fā)性癲癇通常在控制發(fā)作1～2年，非特發(fā)性癲癇在控制發(fā)作3～5年后開(kāi)始考慮減量和停藥，部分患者需終生服藥。癲癇是可治性疾病，大多數(shù)患者預(yù)后較好。

綜上所述，癲癇是慢性病，是可以治愈的疾病。加強(qiáng)對(duì)醫(yī)務(wù)人員、患者及家屬的用藥指導(dǎo)；開(kāi)展健康教育；加強(qiáng)飲食及心理指導(dǎo)；加強(qiáng)安全教育，減少危險(xiǎn)因素，防止致殘，不斷提高患者的生活質(zhì)量。

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