劉樹民
癲癇是由多種病因?qū)е碌穆阅X部疾患,是一臨床綜合征。其特征為突然發(fā)作、突然終止,具有發(fā)作性和重復(fù)性。在我國癲癇發(fā)病率約為1‰,患病率約為5‰[1],是僅次于腦卒中的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。癲癇的治療不僅要完全控制發(fā)作,還要保證患者獲得較高的生活質(zhì)量。筆者對(duì)常用抗癲癇藥物適應(yīng)癥、用法用量、不良反應(yīng)、相互作用和用藥原則作簡要敘述,以期對(duì)癲癇病防治提供參考。
根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)結(jié)合《國家基本藥物目錄》,臨床常用抗癲癇藥物有:苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、丙戊酸鈉和地西泮。
1.1苯妥英鈉 抗癲癇作用顯著,鎮(zhèn)靜作用較弱[2]。本藥有效血藥濃度為10~20 mg/L[3],治療量與中毒量非常接近。
1.1.1適應(yīng)證 本藥適用于治療全身強(qiáng)直-陣孿性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作、單純部分性發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)。
1.1.2用法用量 成人起始劑量0.2 g/d,2次/d,1~3周增加至0.3~0.5 g/d,分3次服;極量為0.3 g/次、0.5 g/d。當(dāng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度癥狀控制后,改服控釋制劑,成人1次頓服,兒童2次/d。小兒常用量:開始5 mg/(kg·d),分2~3次服,按需調(diào)整,不超過0.25 g/d。維持量為4~8 mg/kg或按體表面積0.25 g/m2,分2~3次服。
1.1.3相互作用 該藥為肝酶誘導(dǎo)劑,與糖皮質(zhì)激素、洋地黃類、口服避孕藥、環(huán)孢素或三環(huán)抗抑郁藥合用時(shí),可降低這些藥物的效應(yīng)。長期飲酒可降低本藥的濃度和療效,但服藥同時(shí)大量飲酒可增加血藥濃度。與異煙肼、磺胺類合用可能降低本藥代謝使血藥濃度增加,增加其毒性。與抗凝劑合用,開始增加抗凝效應(yīng),持續(xù)應(yīng)用則降低。與含鎂、鋁制劑或碳酸鈣等合用時(shí)可能降低本藥的生物利用度,兩者應(yīng)相隔2~3 h服用。與降糖藥或胰島素合用時(shí),因本藥可使血糖升高,需調(diào)整后兩者用量。本藥與利多卡因或心得安合用時(shí)可能加強(qiáng)對(duì)心臟的抑制作用。苯巴比妥對(duì)本藥的影響較大,應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測(cè)血藥濃度。與丙戊酸鈉有血漿蛋白結(jié)合競爭作用,應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測(cè)血藥濃度,調(diào)整本藥用量。與卡馬西平合用,后者血藥濃度降低。
1.1.4不良反應(yīng) 因?qū)ξ改c道刺激可引起食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛;神經(jīng)系統(tǒng)可有共濟(jì)失調(diào)、步態(tài)不穩(wěn)、眼球震顫、言語不清、意識(shí)模糊等小腦前庭癥狀。其他有皮疹、牙齦增生和面部粗糙等,可影響鈣的吸收容易發(fā)生軟骨病和影響生長發(fā)育[4]。因干擾葉酸代謝可發(fā)生巨幼細(xì)胞性貧血,必要時(shí)可服用葉酸預(yù)防。
1.2苯巴比妥 常作為兒童癲癇的首選藥物,抗癇譜較廣,起效快,半衰期長達(dá)30~90 h。苯巴比妥抗癲癇發(fā)作的有效血藥濃度為10~40 mg/L,高于40 mg/L可發(fā)生毒性反應(yīng)。至今仍被認(rèn)為是一種有效、低毒和價(jià)廉的抗癲癇藥。
1.2.1適應(yīng)癥 苯巴比妥為全身性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作、小兒癲癇發(fā)作和預(yù)防高熱驚厥復(fù)發(fā)的首選藥物[5],也可用于癲癇持續(xù)狀態(tài)。
1.2.2用法用量 成人1~3 mg/(kg·d),或60~150 mg/d,分2~3次服,也可在睡前一次服用[6],老年人應(yīng)減量。嬰兒為3~5 mg/(kg·d),年長兒為4 mg/kg。治療癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí),靜脈注射苯巴比妥鈉的負(fù)荷量,成人和兒童每次3~15 mg/kg,嬰兒6~8 mg/kg;注射速度成人30~100 mg/min,嬰兒、新生兒應(yīng)<50 mg/min,發(fā)作控制后繼續(xù)給維持量。
1.2.3相互作用 苯巴比妥為肝藥酶誘導(dǎo)劑,除可加速洋地黃、苯妥英鈉、口服抗凝劑、三環(huán)類抗抑郁藥及甾體激素等的代謝外,還加速自身代謝,長期應(yīng)用使血藥濃度降低,產(chǎn)生耐藥性。使苯巴比妥血藥濃度升高的藥物有丙戊酸鈉、乙酰唑胺等肝藥酶抑制劑,使苯巴比妥血藥濃度降低的藥物有分噻嗪類藥物。
1.2.4不良反應(yīng) 苯巴比妥常見的不良反應(yīng)有鎮(zhèn)靜,如困倦、頭昏、嗜睡等,還可有情緒、行為及認(rèn)知功能受損,大劑量可致眼球震顫、構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)。苯巴比妥在孕婦可通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi),出生后可見停藥綜合癥。
1.3卡馬西平 該藥口服后在成人吸收慢,兒童和新生兒吸收較快,代謝也較成人快??刂瓢d癇發(fā)作的最佳血藥濃度為6~12 mg/L,應(yīng)根據(jù)血藥濃度檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行劑量調(diào)整。療程根據(jù)發(fā)作類型而定,一般2~4年,停藥要慢。
1.3.1適應(yīng)癥 為部分性發(fā)作的首選藥,對(duì)復(fù)雜部分性發(fā)作、強(qiáng)直陣攣性發(fā)作也有效。
1.3.2用法用量 成人開始劑量為200~400 mg/d,分2次服,必要時(shí)每隔1~2周每日增加200 mg,分3~4次服。一般維持量為10~20 mg/(kg·d),最大劑量<1.6 g/d。<6歲小兒5 mg/(kg·d);6~12歲從200 mg/d開始分2次服,以后每隔1~2周增加100 mg,直到發(fā)作控制,維持量15~25 mg/(kg·d),<1 g/d。本藥半衰期短,應(yīng)將每日劑量分3~4次服。若服緩釋片1次/d,即可保持24 h有效水平。
1.3.3相互作用 卡馬西平為肝藥酶誘導(dǎo)劑,與其他藥物合用時(shí)應(yīng)注意對(duì)其他藥物和自身的影響。
1.3.4不良反應(yīng) 食欲和體重增加,肝功能損害[7]。服藥初期可出現(xiàn)嗜睡、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、疲勞等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,其他有水潴留、低鈉血癥、皮疹、剝脫性皮炎等。除再生障礙性貧血和粒細(xì)胞減少外,其他在停藥后均可恢復(fù)。
1.4丙戊酸鈉 該藥胃腸道吸收快,半衰期短,有效血藥濃度為50~100 mg/L[8]。
1.4.1適應(yīng)癥 該藥為廣譜抗癲癇藥,是全面性發(fā)作,尤其是全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作合并典型失神發(fā)作的首選藥,也用于部分性發(fā)作。
1.4.2用法用量 成人開始5~10 mg/(kg·d),每隔3 d增加少量,直至發(fā)作控制或達(dá)最大耐受量,即20 mg/(kg·d),或總量1.5 g/d。小兒一般30 mg/(kg·d),最高量可達(dá)50~60 mg/kg,應(yīng)從小劑量開始,5~15 mg/(kg·d),以后每周增加5~10 mg/kg,直到療效滿意。應(yīng)將全日量分3~4次,在飯后或入睡前服用,抗癲癇治療的療程約2~4年,逐漸減量后停藥。
1.4.3相互作用 丙戊酸鈉與血漿蛋白結(jié)合率高,同時(shí)為肝藥酶抑制劑,可使某些藥物游離濃度增加,活性增強(qiáng)。
1.4.4不良反應(yīng) 最重要的特異性不良反應(yīng)為肝毒性,多在用藥3~6個(gè)月發(fā)生。其發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素是<2歲,與多種抗癲癇藥物合用等,表現(xiàn)為嘔吐、頭痛,嚴(yán)重者可死亡。
1.5地西泮 為控制癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物,需靜脈注射用藥。
1.5.1適應(yīng)癥 是控制嚴(yán)重驚厥發(fā)作、各型癲癇持續(xù)狀態(tài)和長時(shí)間驚厥發(fā)作的有效首選藥物。
1.5.2用法用量 成人首次劑量10~20 mg[9],單次最大劑量應(yīng)<20 mg;兒童0.3~0.5 mg/kg。以3~5 mg/min速度靜脈推注,約80%患者于注射后3~10 min可控制癥狀,必要時(shí)15~30 min重復(fù)一次,成人最大總量為30 mg。
1.5.3相互作用 丙戊酸鈉可使地西泮游離血藥濃度升高。
1.5.4不良反應(yīng) 嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、肌張力低下,隨著時(shí)間的延長可消失。
2.1確定是否用藥 人一生中偶發(fā)一至數(shù)次癲癇的機(jī)會(huì)為5%[10],第一次發(fā)作的患者在未查明病因前不宜草率用藥,應(yīng)待到下次發(fā)作或病因確定后再?zèng)Q定是否用藥。
2.2正確選擇藥物 長時(shí)間癲癇發(fā)作可引起不可逆性腦損傷,治療癲癇的重點(diǎn)是使發(fā)作癥狀得到有效控制,提高生活質(zhì)量。
2.2.1依據(jù)癲癇發(fā)作的類型選藥 癲癇發(fā)作類型與藥物治療關(guān)系密切,是選藥的重要依據(jù)。
2.2.2根據(jù)藥物治療反應(yīng)選藥 如一種藥物使用足夠劑量和時(shí)間后仍無效應(yīng)換藥;一種藥物效果較差,可聯(lián)用第二種抗癲癇藥,待發(fā)作控制并穩(wěn)定一段時(shí)間后可試將第一種藥逐漸減量。換藥和減量應(yīng)有>1周重疊期。
2.2.3綜合考慮患者的年齡、全身狀況、耐受性及經(jīng)濟(jì)情況 ①因丙戊酸鈉可蓄積在發(fā)育的骨骼內(nèi),新生兒用藥應(yīng)小心;②苯妥英鈉小兒長期服用可加速維生素D代謝,造成軟骨病或骨質(zhì)異常,要避免應(yīng)用;③苯巴比妥影響智力,兒童不宜長期使用[11]。
2.2.4盡量單藥治療 約80%的癲癇患者單藥治療有效,應(yīng)從小劑量開始[12],逐漸增至能最大程度地控制發(fā)作而無不良反應(yīng),或反應(yīng)很輕的最低有效劑量。
2.2.5合理聯(lián)合用藥 下列情況可考慮聯(lián)合用藥:①一種藥物不能控制發(fā)作;②難治性癲癇,單藥治療無效;③患者有多種類型發(fā)作。聯(lián)合用藥最好選用作用原理、代謝途徑及副作用不同的藥物[13]。
2.2.6注意藥物用法 苯妥英鈉藥物治療濃度與中毒濃度非常接近,常用劑量無效時(shí)增加劑量應(yīng)小心;丙戊酸鈉治療范圍大,一開始即給予常用劑量;卡馬西平由于自身誘導(dǎo)作用,半衰期縮短,需逐漸加量,約1周左右達(dá)到常規(guī)劑量。
2.2.7個(gè)體化治療及長期監(jiān)控 由于癲癇患者個(gè)體差異大,不同患者應(yīng)給不同劑量。定期隨診注意監(jiān)控療效和藥物不良反應(yīng),及時(shí)調(diào)整劑量以達(dá)到最佳療效和最低不良反應(yīng)的目的。
2.2.8堅(jiān)持長期規(guī)律治療 癲癇是一種慢性病,治療時(shí)間較長,要做到合理換藥或停藥,避免自行調(diào)藥、停藥以及濫用藥物。特發(fā)性癲癇通常在控制發(fā)作1~2年,非特發(fā)性癲癇在控制發(fā)作3~5年后開始考慮減量和停藥,部分患者需終生服藥。癲癇是可治性疾病,大多數(shù)患者預(yù)后較好。
綜上所述,癲癇是慢性病,是可以治愈的疾病。加強(qiáng)對(duì)醫(yī)務(wù)人員、患者及家屬的用藥指導(dǎo);開展健康教育;加強(qiáng)飲食及心理指導(dǎo);加強(qiáng)安全教育,減少危險(xiǎn)因素,防止致殘,不斷提高患者的生活質(zhì)量。
參考文獻(xiàn):
[1] 孫家躍,孟現(xiàn)奇.393例抗癲癇藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分析[J].安徽醫(yī)藥,2012,16(9):1363-1364.
[2] 王麗麗.抗癲癇藥物臨床應(yīng)用[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2012,6(6):67-68.
[3] 毛小琴,賈雄飛,張淵.苯巴比妥和苯妥英鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分析[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2013,40(5):968-969.
[4] 方歡,曾宏輝,方忠宏,等.臨床常見和重要的藥物與藥物間相互作用[J].中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析,2013,13(3):283-286.
[5] 馮闖利.治療癲癇病的藥物分析[J].中國傷殘醫(yī)學(xué),2013,21(12):392-393.
[6] 吳衛(wèi)華,朱麗,吳慶生,等.肥西縣農(nóng)村地區(qū)癲癇防治管理及效果評(píng)估[J].安徽預(yù)防醫(yī)學(xué),2012,18(4):292-294.
[7] 沈曉明,王衛(wèi)平.兒科學(xué)[M].7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:399.
[8] 黃成坷,王增壽,周伶俐.丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)治療兒童癲癇的臨床意義[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2012,32(9):710-712.
[9] 郭娟.癲癇病患者的護(hù)理[J].中國療養(yǎng)醫(yī)學(xué),2013,22(2):159-160.
[10] 王銘.癲癇的藥物治療原則[J].中國醫(yī)藥指南,2014,12(2):240-241.
[11] 徐沛亮,劉靜.抗癲癇藥物的臨床合理應(yīng)用[J].臨床合理用藥,2013,6(32):104.
[12] 李雪華.癲癇的治療方法研究進(jìn)展[J].臨床合理用藥,2012,5(6):155.
[13] 任會(huì)菊,喬洪潮.26例癲癇治療失敗的原因分析[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué),2012,35(5):79.