以肺動(dòng)脈高壓為首發(fā)癥狀的混合型結(jié)締組織病1例報(bào)告

李春艷,董春玲,辛秀琴,許溟宇,張 捷

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130000)

1 臨床資料

患者女性，53歲，無(wú)明顯誘因出現(xiàn)活動(dòng)后呼吸困難4個(gè)月，加重5天，于2015-1-30就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行心臟彩超：三尖瓣返流速度4.2 m/s，肺動(dòng)脈壓79 mmHg，給予擴(kuò)冠、利尿等治療后癥狀略有好轉(zhuǎn)。為明確病因轉(zhuǎn)至另一家醫(yī)院，復(fù)查心臟彩超：三尖瓣返流速度3.75 m/s，肺動(dòng)脈壓73 mmHg，進(jìn)一步檢查：肺功能：FEV1/FVC 87.8%，F(xiàn)EV1/pre 73.3%。D-二聚體(0-500)2484 μg/L，雙下肢血管彩超：右側(cè)大隱靜脈曲張?？紤]不除外慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓，行肺動(dòng)脈CTA：陰性。診斷為“特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓”，給予西地那非口服，癥狀有所緩解。該患于2016-01出現(xiàn)呼吸困難明顯加重，日?；顒?dòng)嚴(yán)重受限，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院對(duì)癥治療后未見(jiàn)明顯緩解，為求進(jìn)一步診治于2016-3-25初次收入我院?；颊呒韧鶡o(wú)心、肺、肝臟病史，無(wú)特殊藥物服用史及HIV感染病史。無(wú)吸煙飲酒史。查體：指脈氧飽和度：86%，口唇及指端發(fā)紺，頸靜脈怒張，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音。心率101次/分，心音遙遠(yuǎn)、低鈍。腹部膨隆。雙下肢重度水腫。輔助檢查：心臟彩超：三尖瓣返流速度3.04 m/s，肺動(dòng)脈壓52 mmHg。胸部CT：雙肺紋理增多，肺動(dòng)脈段突出。B型鈉尿肽(1-100) 1454.0 pg/mL。血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)2.0×109/L，中性粒細(xì)胞41.2%，血紅蛋白137 g/L。血小板96×109/L。初步診斷為：肺動(dòng)脈高壓(原因待查？)、慢性肺源性心臟病、心功能III級(jí)。為明確肺動(dòng)脈高壓病因行進(jìn)一步檢查：肺動(dòng)脈CTA：陰性。肺功能：FEV1/FVC84.28%，F(xiàn)EV1/pre 75.2%。ANA譜：抗雙鏈DNA(EIA)(0-200)287 IU/mL，DNA(IIF)：弱陽(yáng)性，干燥綜合征A抗體+++，干燥綜合征B抗體++，52 kDa蛋白抗體+++，ANA篩查(<1:100)1:1000，ANA熒光模型：核均質(zhì)型，ANA篩查(<1∶100)1∶1 000，ANA熒光模型：核顆粒型。免疫球蛋白+補(bǔ)體+風(fēng)濕3項(xiàng)：免疫球蛋白G(7.51-15.6)34.50 g/L，補(bǔ)體C3(79-152)66.10 mg/dL，補(bǔ)體C4(16-38)10.08 mg/dL，抗“O”(0.0-116)123 IU/mL，類(lèi)風(fēng)濕因子(0.0-20.0)715 IU/mL。免疫常規(guī)、腫瘤標(biāo)志物未見(jiàn)明顯異常。綜合患者臨床資料，考慮結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的可能性大，邀風(fēng)濕科會(huì)診，并行進(jìn)一步檢查：唇腺活檢：送檢唇腺組織內(nèi)有較多淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，大于1個(gè)灶。眼科檢查：干眼癥(雙)。結(jié)合上述臨床資料及多學(xué)科會(huì)診意見(jiàn)，診斷為混合型結(jié)締組織病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓，給予患者糖皮質(zhì)激素(潑尼松 1 mg/kg)聯(lián)合免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺)治療，患者癥狀改善后出院?；颊叱鲈汉笞杂X(jué)癥狀緩解，自行停用環(huán)磷酰胺，于2017-02再次出現(xiàn)癥狀加重，自行調(diào)整潑尼松片用量至25 mg/日?；颊哂?017-07癥狀明顯加重，靜息狀態(tài)下即存在明顯呼吸困難，遂于2017-8-21再次就診于我院。為評(píng)估患者病情及追究病因，行：BNP：>4988 pg/mL。ANA譜：抗雙鏈DNA(EIA)<200 IU/mL，抗雙鏈DNA(IIF)陰性，干燥綜合征A抗體+++，干燥綜合征B抗體+，52 kDa蛋白抗體+++，ANA篩查1:320，ANA熒光模型：核均質(zhì)型，ANA篩查1:320，ANA熒光模型：核顆粒型。核周型-ANCA：陽(yáng)性。免疫球蛋白+補(bǔ)體+風(fēng)濕三項(xiàng)：免疫球蛋白G 7.14 g/L，補(bǔ)體C3 70.80 mg/dL，補(bǔ)體C4 18.40 mg/dL，抗“O” 50.8 IU/mL，類(lèi)風(fēng)濕因子 25.8 IU/mL。CRP 13.90 mg/dL。心臟彩超：三尖瓣返流速度3.35 m/s，肺動(dòng)脈壓55 mmHg。雙下肢血管彩超：未見(jiàn)明顯異常。肺灌注顯像(V/Q)：陰性。結(jié)合此次輔助檢查，于呼吸內(nèi)科行全科會(huì)診并邀心血管內(nèi)科、風(fēng)濕科行多學(xué)科會(huì)診，最終確診為系統(tǒng)性紅斑狼瘡、繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、慢性肺源性心臟病、心功能IV級(jí)，由于患者病情進(jìn)展迅速，建議給予足量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合大劑量免疫抑制劑治療，后轉(zhuǎn)至風(fēng)濕科進(jìn)一步專(zhuān)科治療。但患者已存在難以糾正的右心功能不全，在治療過(guò)程中突然出現(xiàn)循壞衰竭，最終家屬放棄進(jìn)一步治療，要求離院，后死亡。

2 討論

肺動(dòng)脈高壓(PH)是由多種已知或未知原因引起的肺動(dòng)脈壓異常升高的一種病理生理狀態(tài)，血流動(dòng)力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：海平面、靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管測(cè)量平均肺動(dòng)脈壓≥25 mmHg。但是由于右心導(dǎo)管為有創(chuàng)檢查，故臨床上首選超聲心動(dòng)圖作為評(píng)價(jià)肺動(dòng)脈高壓的非侵入性檢查[1]。根據(jù)2015年歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)制定的肺動(dòng)脈高壓臨床分類(lèi)，其病因主要分為五大類(lèi)。其中第二、三類(lèi)病因?yàn)槠涑Ｒ?jiàn)原因。結(jié)締組織病(CTD)屬于第一類(lèi)病因。肺動(dòng)脈高壓作為CTD的常見(jiàn)并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，多項(xiàng)研究表明肺血管痙攣、肺小動(dòng)脈栓塞及肺間質(zhì)纖維化可能與其有關(guān)。而抗核抗體、抗心磷脂抗體、類(lèi)風(fēng)濕因子及IgG抗體等在肺血管壁的沉積則提示自身免疫過(guò)程可能參與了肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生[2]。但CTD-PAH的病理改變與原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓相似，表現(xiàn)為血管內(nèi)膜增生、平滑肌肥厚、中層增生和外膜增厚。

對(duì)于明確CTD-PAH的患者，治療應(yīng)分為以下幾個(gè)部分：①一般治療：氧療、適量運(yùn)動(dòng)、預(yù)防感染、心理治療、避孕等。②CTD的治療：尤其是在CTD活動(dòng)期時(shí)，應(yīng)早期采取糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，必要時(shí)血漿置換。③肺動(dòng)脈高壓的靶向治療：前列腺環(huán)素類(lèi)藥物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶5抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑等。④心肺聯(lián)合移植：主要對(duì)于藥物治療無(wú)效的終末期PAH患者。⑤基因治療：包括基因轉(zhuǎn)移和基因抑制治療。⑥其他：抗凝、鈣離子拮抗劑、房間隔造瘺術(shù)等。所有患者的治療均應(yīng)定期評(píng)價(jià)治療效果，調(diào)整治療方案，做到個(gè)體化治療，延緩患者肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)展，改善心肺功能，縮短住院時(shí)間，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存期。

該患僅以呼吸困難為主訴就診，既往無(wú)特殊病史，且缺乏典型的結(jié)締組織病表現(xiàn)，確實(shí)存在一定的診斷難度，在前期診治過(guò)程中由于接診醫(yī)生常見(jiàn)病和多發(fā)病先入為主的觀念，未進(jìn)行全面的病因篩查，誤診為“特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓”，在治療效果不佳時(shí)未及時(shí)轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)院，以致未能盡早對(duì)原發(fā)病進(jìn)行干預(yù)，錯(cuò)過(guò)了治療的最佳時(shí)期。

故臨床醫(yī)生應(yīng)熟知肺動(dòng)脈高壓指南所指定的診斷標(biāo)準(zhǔn)及診治流程，在明確肺動(dòng)脈高壓存在時(shí)，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行精確的分類(lèi)診斷，尤其應(yīng)警惕是否存在結(jié)締組織病等不常見(jiàn)病因的存在，以盡早對(duì)其進(jìn)行干預(yù)。一項(xiàng)包括2000例CTD患者的20年的隨訪研究表明：肺部疾病占全部死因的21.5%，其中PAH占53.3%，ILD占46.7%，可見(jiàn)PAH已成為結(jié)締組織病繼感染和臟器衰竭之后的第三位死因[3]。PH的出現(xiàn)多提示CTD預(yù)后不佳。故早期診斷及治療成為改善患者預(yù)后的重要手段。國(guó)內(nèi)有臨床研究發(fā)現(xiàn)CTD-PAH患者中，心包積液、胸腔積液、肺間質(zhì)改變、多關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象及CIC升高、抗U1RNP抗體陽(yáng)性等部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)具有特征性意義，有利于臨床的早期診斷[4]。尤其是雷諾現(xiàn)象，有文獻(xiàn)報(bào)道，約83%的CTD相關(guān)PAH患者存在雷諾現(xiàn)象[5]。同時(shí)，要提高包括風(fēng)濕科、呼吸內(nèi)科、心血管內(nèi)科、電診科、核醫(yī)學(xué)科在內(nèi)的多學(xué)科合作，加強(qiáng)基礎(chǔ)及臨床研究，以提供更有效更便捷的診療手段。

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