宮頸癌腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷

曲虹達(dá)，王鐵君

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 放療科，吉林 長春130041)

宮頸癌是常見女性惡性腫瘤，其發(fā)病率在女性惡性腫瘤中居第二位，最新數(shù)據(jù)顯示85%以上的宮頸癌發(fā)生于發(fā)展中國家，占女性惡性腫瘤的8%，每年可導(dǎo)致約26W人死亡，其中約88%發(fā)生在發(fā)展中國家。其發(fā)病率仍在不斷上升，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)(PALN)區(qū)是宮頸癌常見的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)區(qū)域，大量的研究證明PALN轉(zhuǎn)移是宮頸癌重要的獨(dú)立預(yù)后不良因素。本文從PALN轉(zhuǎn)移的預(yù)后、PALN轉(zhuǎn)移的診斷及治療等方面進(jìn)行綜述。

1 腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)后

宮頸癌的臨床分期目前多采用國際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)制定的FIGO分期系統(tǒng)，該分期系統(tǒng)主要基于體格檢查、臨床表現(xiàn)和有限的輔助檢查如內(nèi)鏡、靜脈腎盂造影(IVP)和X線，而且并未將區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移納入到其評(píng)估系統(tǒng)，隨各種研究的深入，發(fā)現(xiàn)腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移似乎也是宮頸癌患者的獨(dú)立預(yù)后影響因素。

早期宮頸癌(FIGO IA-IB1)行根治術(shù)后生存率可以達(dá)到80%以上，然而，隨著腫瘤最大徑的增加，間質(zhì)浸潤深度的增加及出現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)都有較高的復(fù)發(fā)率[1]。而伴有腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后將進(jìn)一步明顯下降。有研究報(bào)道，宮頸癌PALN轉(zhuǎn)移患者的5年生存率僅為40%-20%，而且其預(yù)后與PALN侵犯的范圍明顯相關(guān)[2]。

Morice等[3]一項(xiàng)前瞻性研究分析了421例接受根治性手術(shù)聯(lián)合預(yù)防性放療的宮頸癌患者，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移者、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的5年生存率(OS)分別是89%、62%和34%。GOG于1984年通過分析621例宮頸癌患者發(fā)現(xiàn)IB,IIB和IIIB期(FIGO)的PALN轉(zhuǎn)移率分別為5%,17%,和25%[4]。另一項(xiàng)研究[5]分析了649例宮頸癌IB 至II 期(FIGO)的患者，均接受了全子宮切除術(shù)及盆腔、主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為36%，IB 和II 期患者的PALN轉(zhuǎn)移率分別為7.9%和25%，盆腔淋巴結(jié)陽性以及原發(fā)腫瘤大于2 cm被認(rèn)為是PALN轉(zhuǎn)移的高危因素。

因此，AJCC將區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移視為IIIB至IVA期，并將腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)(PALN)轉(zhuǎn)移視為IVB期。盡管大量研究支持淋巴結(jié)受累是宮頸癌的獨(dú)立預(yù)后影響因素，但由于宮頸癌發(fā)病率最高的區(qū)域多為發(fā)展中國家，缺乏先進(jìn)的輔助檢查手段，因此FIGO分期系統(tǒng)并未更新，但早期發(fā)現(xiàn)PALN轉(zhuǎn)移并及時(shí)給予治療對(duì)提高宮頸癌患者的預(yù)后具有重要意義。

2 腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷

2.1臨床表現(xiàn)

多數(shù)PALN轉(zhuǎn)移不伴有臨床癥狀，但如若未能早期診斷及治療，隨著腫瘤進(jìn)展可以出現(xiàn)腰痛(坐骨神經(jīng)L4-S3走行)，腎積水，或因鄰近腹膜后組織受壓出現(xiàn)各種臨床癥狀。

2.2影像學(xué)診斷

計(jì)算機(jī)斷層攝影(CT)作為無創(chuàng)影像學(xué)檢查手段，密度分辨率較高，是目前應(yīng)用最廣泛的檢查手段，其主要通過顯示淋巴結(jié)在軸位的大小以及內(nèi)部密度變化來評(píng)價(jià)淋巴結(jié)是否存在轉(zhuǎn)移,目前通常選用淋巴結(jié)短徑作為推斷轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的標(biāo)準(zhǔn)，短徑通過淋巴結(jié)最狹窄的部分或腰部來測量。多數(shù)情況下，盆腔淋巴結(jié)短徑大于8 mm被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的風(fēng)險(xiǎn)較大，CT對(duì)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度在73%-83%之間[6]。腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)短徑大于10 mm被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的可能性較大，其敏感性和特異性分別為80%和92%[7]。

CT診斷腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性相較MRI及PET較低。馬瑩等入組了275例宮頸癌患者,均給予術(shù)前腹部CT檢查，陽性淋巴結(jié)診斷標(biāo)準(zhǔn)為淋巴結(jié)短徑>10 mm或存在中央壞死,經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)后，結(jié)果顯示CT診斷陽性淋巴結(jié)的敏感度僅為62.0%,特異度達(dá)93.5%[8]。其敏感度相對(duì)較低，可能與CT難以區(qū)分相同大小的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、淋巴結(jié)反應(yīng)性增生以及淋巴結(jié)炎癥等相關(guān)。

90年代末期，PET被引入臨床，是目前認(rèn)為診斷腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的較好的影像學(xué)方法。因PET-CT具有分子顯像技術(shù)的優(yōu)勢，可以同時(shí)兼顧解剖學(xué)與功能學(xué)特點(diǎn)，已廣泛用于宮頸癌PALN轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)宮頸癌的診斷,一些研究報(bào)道了PET-CT對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性和特異性分別為75%和90%[9]，且準(zhǔn)確率高達(dá)85.1%[10]。2014年張家華等[11]發(fā)表的一項(xiàng)Meta分析顯示，以術(shù)后病理為金標(biāo)準(zhǔn)，PET-CT診斷宮頸癌腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性為0．70，特異性為0．96，CT診斷宮頸癌腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性為0.65，特異性為0.87，顯示了PET-CT的優(yōu)越性。

腹主動(dòng)脈旁轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的分布也具有一定的規(guī)律，F(xiàn)ontanilla等[12]研究證明宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可以達(dá)到腎動(dòng)靜脈水平。Takiar[13]等應(yīng)用PET/CT研究30例宮頸癌患者共72枚腹主動(dòng)脈旁轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)分布規(guī)律發(fā)現(xiàn)51%陽性淋巴結(jié)位于腹主動(dòng)脈左側(cè)，44%位于腹主動(dòng)脈和下腔靜脈，82%陽性淋巴結(jié)位于椎體前緣，11%位于椎體前后方。我院也對(duì)近期收治的56例宮頸癌患者共108枚腹主動(dòng)脈旁轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的分布進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果85%(腹主動(dòng)脈旁左側(cè)組+腹主動(dòng)脈-腔靜脈間組)的陽性淋巴結(jié)分布在腹主動(dòng)脈周圍，左側(cè)組淋巴結(jié)及右側(cè)腔靜脈旁組陽性淋巴結(jié)外界均未超過兩側(cè)腰大肌，95%的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的前外側(cè)緣距離腹主動(dòng)脈或下腔靜脈均在0.7 cm以內(nèi)，91%的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)后界位于椎體前緣及外側(cè)緣[14]。這對(duì)宮頸癌PALN轉(zhuǎn)移患者的放射治療靶區(qū)勾畫提供了依據(jù)。

2.3組織病理學(xué)

組織病理學(xué)是診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn),文獻(xiàn)[15]對(duì)其中心收治的336名宮頸癌IB2-IVA期(FIGO)做了回顧性分析，結(jié)果顯示影像學(xué)顯示PALN陰性而術(shù)后病理顯示PALN陽性的患者達(dá)到總患者數(shù)量的8%。影像學(xué)腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)假陰性患者的預(yù)后相對(duì)更差，病理學(xué)相對(duì)于影像學(xué)更準(zhǔn)確，因此病理學(xué)診斷目前無法被取代。

根據(jù)2017年NCCN指南，對(duì)于影像學(xué)提示腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)陽性的患者，可先行腹膜外或腹腔鏡下腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)，對(duì)于病理學(xué)證實(shí)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者術(shù)后應(yīng)給予延伸野放療(EFRT)+以鉑類為基礎(chǔ)的同步化療+近距離治療。而腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)是否切除目前仍存在爭議。腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)不僅可以切除腫大的淋巴結(jié),降低腫瘤負(fù)荷,而且是評(píng)估淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也是評(píng)估患者預(yù)后最有效的方式。 但由于腹膜后間隙多為疏松結(jié)締組織和豐富的大血管,此手術(shù)易造成血管及周圍臟器的損傷，且因該手術(shù)范圍較大，術(shù)中電損傷、出血等會(huì)增加腹膜后間隙感染的風(fēng)險(xiǎn)，使患者放療耐受性下降，在一定程度上限制了其的應(yīng)用。

在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，患者被隨機(jī)分為影像學(xué) (CT/MRI)組及腹膜外或腹腔鏡下腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)組，所有患者均接受常規(guī)放療(45Gy)，宮旁補(bǔ)量至58Gy，共入組了61例IIB至IIIB患者，試驗(yàn)進(jìn)行1年后被迫終止，原因是手術(shù)組患者的總生存率明顯下降(hazard ratio,1.50;P=0.028)[16]。但該結(jié)果由于樣本量過小而受限。而另一項(xiàng)回顧性分析結(jié)果卻顯示手術(shù)分期相比于影像分期增加了生存率(OS 29 vs 19 months,P=0.01)[17]，關(guān)于毒性反應(yīng)，手術(shù)分期似乎是安全可行的，與治療延誤無關(guān)。

基于這些矛盾的結(jié)果，由于早期宮頸癌PALN轉(zhuǎn)移率很低，因此并不推薦行腹膜外淋巴結(jié)清掃，而對(duì)于局部晚期宮頸癌以及伴有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者行腹膜外淋巴結(jié)清掃進(jìn)行評(píng)估可以獲益，總體上宮頸癌腹膜外淋巴結(jié)清掃術(shù)的意義更多在于評(píng)估淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移,其診斷意義大于治療意義。

2.4腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)的微轉(zhuǎn)移

腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移病灶界定為淋巴結(jié)最大徑處于0.2-2 mm的微小病灶。研究認(rèn)為,惡性腫瘤臨床轉(zhuǎn)移是由微轉(zhuǎn)移發(fā)展形成,但僅有極少數(shù)微轉(zhuǎn)移能發(fā)展為臨床轉(zhuǎn)移[18]。宮頸癌患者的PALN微轉(zhuǎn)移發(fā)生率僅為0.003%[19]，我們可以通過前哨淋巴結(jié)活檢來提高淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的檢測率，但此類技術(shù)多應(yīng)用于盆腔淋巴結(jié)的評(píng)估，而被用于檢測PALN微轉(zhuǎn)移的報(bào)道極少。

綜上，目前認(rèn)為PALN微轉(zhuǎn)移是非常少見的，這使得它不被認(rèn)為是無病生存率及生存率的預(yù)后影響因素。

3 腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的放射治療

宮頸癌PALN轉(zhuǎn)移患者行放療時(shí)需要通過腹主動(dòng)脈延伸野照射腹主動(dòng)脈旁淋巴引流區(qū)。在三維適形放療時(shí)代，既往研究顯示，對(duì)于宮頸癌PALN陽性患者給予延伸野放療加近距離治療，陽性淋巴結(jié)推量至55Gy，其5年生存率僅為32%[20]，3級(jí)以上急性期及晚期毒性反應(yīng)分別可達(dá)80%和40%[21]。

隨著放療技術(shù)的發(fā)展，調(diào)強(qiáng)放療已逐漸取代了三維適形放療，Roeske等[22]的研究證實(shí)，處方劑量45Gy時(shí)，IMRT下直腸和膀胱的V45相比3D-CRT減少了23%，小腸受照體積也明顯下降。因調(diào)強(qiáng)放療擁有更高的靶區(qū)適形度，劑量分布更均勻，在保證陽性淋巴結(jié)接受60Gy以上高劑量的同時(shí)降低周圍危及器官的受量，得到的療效較為滿意。

4 總結(jié)

腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是宮頸癌患者預(yù)后不良因素，早期發(fā)現(xiàn)對(duì)患者的預(yù)后是重要的。在影像學(xué)檢查中，PET-CT的準(zhǔn)確性最高，如無條件行PET-CT，MRI和CT也可作為診斷方法，NCT00416455(National Cancer Institute trial)將納入更多數(shù)據(jù)進(jìn)一步比較PET-CT、CT、和MRI對(duì)宮頸癌分期的準(zhǔn)確性。

影像學(xué)檢查用于PALN轉(zhuǎn)移的診斷并不完全準(zhǔn)確，其假陰性率仍很高，那么病理學(xué)仍是診斷PALN的金標(biāo)準(zhǔn)，但隨著同步放化療成為局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案后，治療毒性反應(yīng)是手術(shù)淋巴結(jié)評(píng)估的一個(gè)主要問題，由于腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率會(huì)隨FIGO分期的進(jìn)展而不斷増加(I期5%、Ⅱ期16%、Ⅲ期25%)。因此，腹膜外或腹腔鏡下腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)僅建議用于局部晚期(ⅡB期以上，F(xiàn)IGO)宮頸癌患者。

目前延伸野放療同步給予以鉑類為基礎(chǔ)化療是治療宮頸癌PALN轉(zhuǎn)移患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，大量臨床研究已證實(shí)該治療方案可明顯提高局控率及生存率，由于調(diào)強(qiáng)放療可提高高劑量分布區(qū)與靶區(qū)的適形度，并降低危及器官受照劑量，因此可提高延伸野放療的療效并降低毒性反應(yīng)發(fā)生率。

[1]Fleming N D,Frumovitz M,Schmeler K M,et al.Significance of lymph node ratio in defining risk category in node-positive early stage cervicalcancer[J].Gynecologic oncology,2015,136(1):48.

[2]Han X,Wen H,Ju X,et al.Predictive factors of para-aortic lymph nodes metastasis in cervical cancer patients:a retrospective analysis based on 723 para-aortic lymphadenectomy cases[J].Oncotarget,2017,8(31):51840.

[3]Morice P,Castaigne D,Pautier P,et al.Interest of pelvic and paraaortic lymphadenectomy in patients with stage IB and II cervical carcinoma[J].Gynecologic oncology,1999,73(1):106.

[4]Berman M L,Keys H,Creasman W,et al.Survival and patterns of recurrence in cervical cancer metastatic to periaortic lymph nodes:A Gynecologic Oncology Group Study[J].Gynecologic oncology,1984,19(1):8.

[5]Huang H,Liu J,Li Y,et al.Metastasis to deep obturator and para-aortic lymph nodes in 649 patients with cervical carcinoma[J].European Journal of Surgical Oncology (EJSO),2011,37(11):978.

[6]Haraga J,Nakamura K,Omichi C,et al.Pretreatment prognostic nutritional index is a significant predictor of prognosis in patients with cervical cancer treated with concurrent chemoradiotherapy[J].Mol Clin Oncol,2016,5(5):567.

[7]Whitley N O,Brenner D E,Francis A,et al.Computed tomographic evaluation of carcinoma of the cervix[J].Radiology,1982,142(2):439.

[8]馬 瑩,白 萍,戴景蕊,等.子宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的CT評(píng)價(jià)[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2009,44(6):422.

[9]Yoon HI,Cha J,Keum KC,et al.Treatment outcomes of extended-field radiation therapy and the effect of concurrent chemotherapy on uterine cervical cancer with para-aortic lymph node metastasis[J].Radiat Oncol,2015,10:18.

[10]Dappa E,Elger T,Hasenburg A,et al.The value of advanced MRI techniques in the assessment of cervical cancer:a review[J].Insights Imaging,2017,8(5):471.

[11]張家華,葛 龍,田金徽,等.PET/CT和CT診斷宮頸癌腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移間接比較的Meta分析[J].蘭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2015,41(01):34.

[12]Fontanilla HP,Klopp AH,Lindberg ME,et al.Anatomic distribution of [18 F] fluorodeoxyglucose-avid lymph nodes in patients with cervical cancer[J].Practical radiation oncology,2013,3(1):45.

[13]Takiar V,Fontanilla HP,Eifel PJ,et al.Anatomic distribution of fluorodeoxyglucose-avid para-aortic lymph nodes in patients with cervical cancer[J].International Journal of Radiation Oncology Biology Physics,2013,85(4):1045.

[14]馬 巖,葛 瑩,陳志深,等.婦科腫瘤伴腹主動(dòng)脈旁淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移IMRT靶區(qū)勾畫探討[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志,2017,26(6):653.

[15]Vandeperre A,Van Limbergen E,Leunen K,et al.Para-aortic lymph node metastases in locally advanced cervical cancer:Comparison between surgical staging and imaging[J].Gynecologic oncology,2015,138(2):299.

[16]Lai CH,Huang KG,Hong JH,et al.Randomized trial of surgical staging (extraperitoneal or laparoscopic) versus clinical staging in locally advanced cervical cancer[J].Gynecologic oncology,2003,89(1):160.

[17]Holcomb K,Abulafia O,Matthews RP,et al.The impact of pretreatment staging laparotomy on survival in locally advanced cervical carcinoma[J].European journal of gynaecological oncology,1999,20(2):90.

[18]BenonJR.Sentinel lymph node in breast cancer [J].Lancet,1999,354:1998.

[19]Martínez A,Mery E,Ferron G,et al.Incidence of micrometastases in histologically negative para-aortic lymph nodes in advanced cervical cancer patients[J].Gynecologic oncology,2010,119(1):76.

[20]Grigsby PW,Perez CA,Chao KSC,et al.Radiation therapy for carcinoma of the cervix with biopsy-proven positive para-aortic lymph nodes[J].International Journal of Radiation Oncology Biology Physics,2001,49(3):733.

[21]Small W,Winter K,Levenback C,et al.Extended-field irradiation and intracavitary brachytherapy combined with cisplatin chemotherapy for cervical cancer with positive para-aortic or high common iliac lymph nodes:results of ARM 1 of RTOG 0116[J].International Journal of Radiation Oncology Biology Physics,2007,68(4):1081.

[22]Kwak YK,Lee SW,Kay CS,et al.Intensity-modulated radiotherapy reduces gastrointestinal toxicity in pelvic radiation therapy with moderate dose[J].PLoS One,2017,12(8):e0183339.