高尿酸血癥與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

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尿酸(uricacid，UA)是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，尿酸在體內(nèi)發(fā)生代謝障礙出現(xiàn)血中尿酸濃度增高，當(dāng)血尿酸水平男性大于7.0 mg/dL，女性大于6.0 mg/dL時(shí)被定義為高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)。目前高尿酸血癥已經(jīng)成為全世界的主要健康問(wèn)題之一，流行病學(xué)研究顯示高尿酸血癥的發(fā)病率在逐年增加。美國(guó)5%～10%的成年人患有高尿酸血癥，而在亞洲國(guó)家中，高達(dá)26.1%的男性與17.1%的女性罹患高尿酸血癥[1]。據(jù)調(diào)查，我國(guó)高尿酸血癥病人已達(dá)1.2億人，而且越來(lái)越年輕化。過(guò)去認(rèn)為血尿酸的升高與年齡、性別、高血壓、高甘油三酯血癥、胰島素抵抗等共同引起代謝綜合征而最終成為心血管疾病的危險(xiǎn)因素[2]。然而近期研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥是導(dǎo)致高血壓及心血管疾病(缺血性心臟病及心力衰竭)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。

1 尿 酸

從生化角度來(lái)看，較小的尿酸溶解度是導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶沉積的主要原因[4]，引起局部炎癥狀態(tài)，腎結(jié)石與痛風(fēng)的發(fā)病多屬于以上原因；而從病理生理角度來(lái)講，血尿酸水平受到多種機(jī)制的影響，體內(nèi)過(guò)度的分解代謝使尿酸生成過(guò)多或腎功能損傷后尿酸排泄降低均出現(xiàn)高尿酸血癥。尿液排泄是尿酸代謝出體外的主要途徑，而腸道的排泄只占一小部分，也就是說(shuō)腎小球?yàn)V過(guò)率的大小是維持尿酸正常水平的重要條件。生活方式和飲食習(xí)慣也是血尿酸水平的重要影響因素，比如酒精攝入量>15 g/d增加患高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)[5]，含糖飲料與血尿酸水平的增加和痛風(fēng)的發(fā)生率之間也存在相關(guān)性[6]。然而根據(jù)流行病學(xué)研究顯示，高嘌呤含量的肉類和海產(chǎn)品攝入是尿酸外源性主要因素[7]。

Krishnan等[8]通過(guò)隨訪9 105例痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的中年男性病人，采取多因素干預(yù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥是導(dǎo)致心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Li等[9]通過(guò)體內(nèi)和體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥可以通過(guò)阻斷胰島素信號(hào)通路引起心肌細(xì)胞胰島素抵抗而導(dǎo)致心血管疾病。Choi等[10]通過(guò)對(duì)5 825例患有痛風(fēng)和慢性心臟病的病人進(jìn)行生存分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，患有痛風(fēng)的心血管病病人具有較高的病死率。Fang等[11]在祛除了性別、血壓、血脂及糖尿病等影響動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因素后，發(fā)現(xiàn)健康女性的血尿酸升高與動(dòng)脈硬化關(guān)系密切。Rotterdam研究[12]發(fā)現(xiàn)在矯正心血管疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素后，血尿酸水平仍是心肌梗死及卒中的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。以上研究均認(rèn)為高尿酸可能作為導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生及加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其發(fā)生的機(jī)制可能與高尿酸損傷血管內(nèi)皮功能及引起血管炎癥相關(guān)[13]。本文就目前高尿酸血癥與心血管疾病相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述，闡述二者之間的相關(guān)性，以期早期干預(yù)、早期治療心血管疾病，減少相關(guān)心血管事件發(fā)生而帶來(lái)的危害。

2 高尿酸血癥與高血壓

大量研究發(fā)現(xiàn)，高血壓病人中高尿酸血癥發(fā)病率明顯升高，并且高尿酸血癥可以作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素增加高血壓相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)事件[14-16]。而隨著高血壓持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)，血尿酸水平呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，提示血尿酸可能在高血壓的起始階段起到重要重要作用[17]。Kanbay等[18]使用黃嘌呤氧化酶酶抑制劑別嘌醇治療59例高尿酸血癥病人時(shí)發(fā)現(xiàn)，血壓下降水平與尿酸下降水平呈正相關(guān)。Feig等[19]對(duì)青少年高血壓伴有高尿酸血癥病人使用別嘌醇治療后，發(fā)現(xiàn)收縮壓和舒張壓水平較安慰劑組均明顯下降。隨后使用別嘌醇治療肥胖伴有高尿酸血癥青少年病人時(shí)發(fā)現(xiàn)，動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)明顯下降[20]。以上研究提示高尿酸血癥與高血壓的發(fā)生密切相關(guān)，且相互影響。其可能機(jī)制如下：①尿酸沉積于血管內(nèi)皮，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，脂類物質(zhì)沉積于損傷的內(nèi)皮細(xì)胞下，引起血管平滑肌增生、動(dòng)脈粥樣硬化而導(dǎo)致高血壓；②尿酸結(jié)晶損傷小動(dòng)脈內(nèi)膜引起小動(dòng)脈內(nèi)膜硬化，腎臟血流量減少，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，一方面RAAS激活后產(chǎn)物血管緊張Ⅱ引起血壓升高，另一方面血管平滑肌的急性收縮引起血壓升高；③高尿酸血癥抑制一氧化氮(NO)合成，上調(diào)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性增加血管緊張素Ⅱ合成，引起血管收縮并導(dǎo)致持續(xù)高血壓，并且高尿酸可以直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞使NO水平下降，引起血管平滑肌增生、細(xì)胞外基質(zhì)堆積，導(dǎo)致大動(dòng)脈重塑繼發(fā)高血壓；④研究表明，血尿酸升高引起尿酸沉積于血管壁，通過(guò)Toll-like受體激活NLRP3炎癥小體促進(jìn)白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)合成，引起血管內(nèi)膜損傷及炎癥反應(yīng)，并且尿酸鹽可促進(jìn)氧自由基產(chǎn)生從而加重血管炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)。

3 高尿酸血癥與冠心病、心力衰竭

近年來(lái)，大量研究提示高尿酸血癥與冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病及慢性心力衰竭密切相關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥每增加1 mg/dL則冠心病的死亡率增加12%[21]。而在慢性心力衰竭病人血尿酸水平可以獨(dú)立于腎功能和使用利尿劑之外與心臟射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)[22]。研究表明血尿酸水平與中重度心力衰竭病人死亡率之間呈線性關(guān)系，提示可以通過(guò)血尿酸高低判斷中重度心力衰竭病人預(yù)后[23]。使用黃嘌呤氧化酶抑制劑治療冠心病病人可改善內(nèi)皮功能紊亂及氧化應(yīng)激[24]，并且可改善心衰病人射血分?jǐn)?shù)及血管內(nèi)皮功能。其可能機(jī)制如下：①尿酸升高時(shí)形成尿酸鹽結(jié)晶，黏附于血管壁，損傷血管內(nèi)皮；②尿酸結(jié)晶激活血小板，血小板凝聚引起血管局部血栓形成；通過(guò)氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮引起細(xì)胞功能失常，血液黏稠度增加，提高血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[25]；③高尿酸促進(jìn)氧自由基產(chǎn)生從而加重血管炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活單核細(xì)胞和血小板釋放炎性細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子等刺激血管平滑肌的增生，血小板聚集黏附形成斑塊及血栓引起冠心病。

4 高尿酸血癥與代謝性疾病

高尿酸血癥不僅與心血管風(fēng)險(xiǎn)事件之間存在相關(guān)性，而且與心血管事件的危險(xiǎn)因素之間也存在相關(guān)性，包括三酰甘油、腰臀比、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血糖及血胰島素水平。那么高尿酸血癥僅僅是代謝性疾病的特征性表現(xiàn)，還是與高血壓、冠心病和心力衰竭等心血管危險(xiǎn)因素一樣，可以成為判斷心血管疾病預(yù)后和治療靶點(diǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素呢？Kleber等[26]通過(guò)對(duì)3 315例心血管疾病病人研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸與心血管事件(尤其是心源性猝死)之間關(guān)系密切。Li等[9]通過(guò)體內(nèi)和體外研究發(fā)現(xiàn)高尿酸可以通過(guò)抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)胰島素抵抗，介導(dǎo)心血管疾病發(fā)生。Ren等[27]研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥與2型糖尿病住院病人心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。代謝綜合征的病理生理基礎(chǔ)是高胰島素血癥與胰島素抵抗，糖脂代謝過(guò)程中發(fā)生胰島素抵抗使血尿酸生成增加，同時(shí)增加腎小管對(duì)尿酸重吸收，高血脂、高胰島素血癥也增加肝臟的脂肪酸合成，導(dǎo)致嘌呤代謝增加，從而引起血尿酸生成增加，互為因果增加心血管事件發(fā)生。

5 高尿酸血癥治療

降尿酸治療藥物主要包括兩大類：①抑制尿酸生成藥物，包括別嘌呤醇等；②促進(jìn)尿酸排泄藥物，包括苯溴馬隆等。通過(guò)降低高尿酸血癥病人血尿酸水平能否減少心血管事件發(fā)生呢？一項(xiàng)Meta分析[28]通過(guò)收集11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用降尿酸藥物與安慰劑治療高尿酸血癥病人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血尿酸下降并沒(méi)有改善主要心血管事件全因死亡率。LIFE研究首次證明了基線水平的血尿酸水平與心血管事件獨(dú)立相關(guān)[29]。該研究發(fā)現(xiàn)氯沙坦除了對(duì)血壓的調(diào)節(jié)外，可以通過(guò)干預(yù)腎近端小管對(duì)尿酸鹽重吸收而降低血尿酸，從另一個(gè)角度解釋氯沙坦對(duì)心血管終點(diǎn)事件的改善可能與其降低血尿酸水平部分相關(guān)。然而，LIFE研究設(shè)計(jì)的出發(fā)點(diǎn)并非是證明以上假設(shè)。很少有隨機(jī)臨床試驗(yàn)評(píng)估血尿酸下降與心血管疾病之間的相關(guān)性。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)采用大劑量別嘌呤醇治療慢性穩(wěn)定型心絞痛病人[30]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇可以延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)胸痛的時(shí)間，可能與減輕氧化應(yīng)激和改善內(nèi)皮細(xì)胞功能有關(guān)[31]。Ogino等[32]研究發(fā)現(xiàn)苯溴馬隆可以降低慢性心力衰竭病人血尿酸水平，但心功能指數(shù)、心臟射血分?jǐn)?shù)等指標(biāo)未見(jiàn)明顯改善，表明慢性心力衰竭病人心功能不能隨著尿酸降低而發(fā)生改變，黃嘌呤氧化酶抑制劑可能通過(guò)改善氧化應(yīng)激與內(nèi)皮細(xì)胞功能間接改善心功能狀態(tài)。

6 小 結(jié)

高尿酸血癥與心血管疾病之間存在密切的聯(lián)系，常并發(fā)高血壓、冠心病、心力衰竭和代謝性疾病，并且互為因果，加重心血管事件相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。因此，還需要進(jìn)一步研究確定降低高尿酸血癥病人血尿酸水平能否改善心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，需要通過(guò)大樣本、多中心、前瞻性研究評(píng)估血尿酸能否成為減少致死性心血管事件的治療靶點(diǎn)并證實(shí)其可能保護(hù)機(jī)制。

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