肝癌缺失基因-1在結(jié)腸癌中的相關(guān)性研究

張文思，陳 吉*

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)在讀研究生，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000；2.內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)學(xué)消化內(nèi)科研究生導(dǎo)師，內(nèi)蒙古 包頭 014000）

結(jié)腸癌起源于腸黏膜上皮細(xì)胞，是一個多步驟、多因素綜合作用的復(fù)雜生物學(xué)過程，是一種“黏膜-腺瘤-癌”序列演變的病理學(xué)發(fā)病模式。

1 DLC-1基因的發(fā)現(xiàn)及結(jié)構(gòu)

1.1 RhoGAP結(jié)構(gòu)域

DLC-1發(fā)揮生物學(xué)活性的主要結(jié)構(gòu)域，它可以催化有活性的GTP向失活的GDP結(jié)合形式轉(zhuǎn)化，下調(diào)Rho蛋白，在DLC-1基因相關(guān)的腫瘤抑制功能方面發(fā)揮了重要作用。這個GDP / GTP循環(huán)至少受三種類型的影響因子蛋白調(diào)節(jié)，包括鳥嘌呤核苷酸分解抑制劑（GDIs），鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）。

1.2 SAM結(jié)構(gòu)域

位于DLC-1基因的N-端，一些SAM結(jié)構(gòu)域蛋白以同源或異型的方式與其他SAM結(jié)構(gòu)域相互作用，分別形成寡聚體或多蛋白復(fù)合體，也可結(jié)合DNA及RNA。有報道稱，SAM結(jié)構(gòu)域參與調(diào)解細(xì)胞形變及運動，對自身Rho GAP的催化活性有抑制作用。

1.3 START結(jié)構(gòu)域

位于DLC-1基因的C-端，是一個保守的脂質(zhì)結(jié)合位點。目前，哺乳動物中已發(fā)現(xiàn)的START結(jié)合蛋白共有15種，以st AR及MLN64最具有代表性。

2 DLC-1基因相關(guān)研究

DLC-1通過影響Rho家族GTP酶和粘著斑蛋白在細(xì)胞增殖、細(xì)胞形態(tài)和遷移的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中發(fā)揮重要作用，表明DLC-1可能參與調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架重排和形態(tài)發(fā)生[1]。通過用肌動蛋白細(xì)胞骨架抑制劑細(xì)胞松弛素D處理細(xì)胞阻斷膜突起，表明完整的細(xì)胞骨架組織重要地參與DLC-1介導(dǎo)的形態(tài)學(xué)變化。

在卵巢上皮性癌低表達(dá)的過程中，DLC-1通過使FAK及p130Cas去磷酸化，從而在癌細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用[2-4]。Huang W等首次證實了異位表達(dá)DLC-1可通過靶向EGFR/Akt/NF-κB途徑誘導(dǎo)線粒體凋亡，抑制EMT和相關(guān)過程。

3 DLC-1在結(jié)腸癌中的相關(guān)研究

一般來說，有三種機制可以導(dǎo)致基因沉默，即突變、基因組缺失和啟動子甲基化，突變由于發(fā)生率低而被有效排除，這意味著基因組缺失或啟動子甲基化是DLC-1基因表達(dá)或失活改變的主要原因。

Peng等發(fā)現(xiàn)DLC-1啟動子在腸癌組織中被甲基化后，DLC-1的mRNA表達(dá)降低。在結(jié)腸癌進展期間，DLC-1啟動子區(qū)的甲基化水平逐漸升高，并且存在著細(xì)胞色素甲基化擴展。數(shù)據(jù)表明，甲基化誘導(dǎo)的DLC-1表觀遺傳沉默參與結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生，并且與Duke's階段和KRAS突變有很強的相關(guān)性。

Wang等研究結(jié)果顯示，DLC-1的腫瘤抑制效應(yīng)與細(xì)胞周期蛋白D1（Cyclin D1）的表達(dá)有關(guān)，而Cyclin D1是Wnt/β-catenin信號通路的靶基因，腫瘤抑制基因DLC-1可能通過調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞生長和侵襲，但這個過程的確切細(xì)節(jié)仍然未知。

Du J等研究表明，miR-382-5p與DLC-1表達(dá)水平之間呈負(fù)相關(guān)。Xiao P等研究表明，miR-429可能直接抑制DLC-1蛋白表達(dá)而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖，具有致癌作用。Cui H等發(fā)現(xiàn)，miR-483在結(jié)直腸癌中可以抑制DLC-1的表達(dá)，與正常對照相比，CRC患者具有顯著更高的血清miR-483-5p水平。Wu等研究表明，CRC組織中miR-141水平與DLC1表達(dá)水平之間的負(fù)相關(guān)性，MiR-141過表達(dá)促進體外和體內(nèi)細(xì)胞生長、細(xì)胞周期進展和Lovo細(xì)胞侵襲。

Jin等研究表明，DLC-1基因抑制細(xì)胞生長部分歸因于干擾細(xì)胞周期進展。

4 結(jié) 論

許多研究表明，DLC-1基因是一種新型抑癌基因，在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的具體作用機制需要進一步研究，重點應(yīng)該是了解DLC-1的調(diào)控機制以及DLC-1影響細(xì)胞增殖和遷移的分子機制。DLC-1的抗癌特性可能具有臨床應(yīng)用，可能對結(jié)直腸癌具有治療及預(yù)后價值。篩選上調(diào)DLC-1基因表達(dá)的飲食、藥理學(xué)試劑及設(shè)計可模擬DLC-1作用并抑制腫瘤進展的小分子有可能開發(fā)出用于化學(xué)預(yù)防和治療的藥物。隨著深入的體內(nèi)外試驗、分子機制和信號通路研究，針對DLC-1基因的結(jié)腸癌治療，相信具有良好的應(yīng)用前景。