國產(chǎn)疫苗的信任鏈

王珊

疫苗專家的無奈

7月27日晚上11點，陶黎納在微信上發(fā)了一條朋友圈，和以往的淡定和平靜不同，這一次，他的文字中明顯流露出怒氣：這樣喪心病狂地更改工藝和勾兌，已經(jīng)無法用常理去推斷其疫苗的質(zhì)量情況了。陶黎納今年40歲，曾在某一線城市疾控中心工作了18年，參與當(dāng)?shù)氐拿庖呓臃N工作。平時，他也會做些與疫苗相關(guān)的科普，鼓勵公眾參與疫苗接種的積極性。

陶黎納的感慨源于當(dāng)日國務(wù)院調(diào)查組對長春長生生物科技有限責(zé)任公司（以下簡稱“長春長生”）違法違規(guī)生產(chǎn)狂犬病疫苗案件調(diào)查結(jié)果的通告。調(diào)查結(jié)果顯示，長春長生為降低成本、提高狂犬病疫苗生產(chǎn)成功率，違反批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)，包括使用不同批次原液勾兌進(jìn)行產(chǎn)品分裝，對原液勾兌后進(jìn)行二次濃縮和純化處理，個別批次產(chǎn)品使用超過規(guī)定有效期的原液生產(chǎn)成品制劑，虛假標(biāo)注制劑產(chǎn)品生產(chǎn)日期，生產(chǎn)結(jié)束后的小鼠攻毒試驗改為在原液生產(chǎn)階段進(jìn)行。

其間，為掩蓋自己的違法違規(guī)行為，長春長生還有系統(tǒng)地編造生產(chǎn)、檢驗記錄，開具填寫虛假日期的小鼠購買發(fā)票，以應(yīng)付監(jiān)管部門檢查。如果不是內(nèi)部人士的舉報，也許現(xiàn)在問題也很難被發(fā)現(xiàn)。

在調(diào)查報告沒有出來前，陶黎納和所有的公眾一樣，只知道長春長生存在生產(chǎn)記錄造假。后來，他看一些報道說，是企業(yè)為了擴(kuò)大產(chǎn)量，私自更改生產(chǎn)工藝，用較大規(guī)格的發(fā)酵罐替換小罐發(fā)酵。陶黎納認(rèn)為，生產(chǎn)工藝的改變不應(yīng)該等同于公眾理解的“假疫苗”，這種不會對人體健康造成實質(zhì)性傷害，頂多是“接種無效”。他也是在寫科普文章時這樣安慰公眾的。但現(xiàn)在，調(diào)查報告的結(jié)果卻讓他冷靜不下來了，“他們居然用超過有效期的原液，并將小鼠攻毒實驗提前，很明顯是惡意的行為，為了節(jié)省成本和縮短疫苗生產(chǎn)時間”。

狂犬病疫苗屬于滅活疫苗的一種。滅活疫苗是將致病的病毒或細(xì)菌培養(yǎng)后滅活，將滅活的病原體直接制備成疫苗，或?qū)⑵淞呀夂筇崛≈饕乖煞种苽涑梢呙?。狂犬疫苗的生產(chǎn)，需要首先進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，然后在發(fā)酵罐內(nèi)培養(yǎng)狂犬病毒，并添加滅活劑以解除病毒自身攜帶的致病力，將刺激人體產(chǎn)生抗體的部分保留下來。這一步驟之后，則是對疫苗進(jìn)行提純、清除雜質(zhì)的過程，其間還會加入一些穩(wěn)定劑，用來增加疫苗的存儲壽命。

這一系列的過程得出的產(chǎn)品就是“原液”。從原液到成品還需要經(jīng)過稀釋、配比等階段。按照相關(guān)生產(chǎn)規(guī)定，疫苗的生產(chǎn)需要在一個持續(xù)的生產(chǎn)過程內(nèi)進(jìn)行。而長春長生使用不同的原液進(jìn)行勾兌，則打亂了這個過程，直接會影響后續(xù)的產(chǎn)品的穩(wěn)定性和有效性?！捌髽I(yè)會生產(chǎn)很多批次的疫苗，由于生產(chǎn)工藝的不穩(wěn)定，有的疫苗會效價低，有的則效價高一些，企業(yè)會將其進(jìn)行混合，這樣一方面可以提高合格率，一方面則能夠盡可能地降低損失。這屬于很惡劣的行為?！币幻t(yī)藥行業(yè)的人士告訴我。

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部免疫學(xué)系副主任王月丹向我解釋，效價指標(biāo)是評價疫苗有效性的關(guān)鍵因素，一般來說，效價指標(biāo)不合格，是指疫苗中的有效抗原成分含量低于標(biāo)準(zhǔn)范圍，說明疫苗達(dá)不到預(yù)設(shè)的免疫保護(hù)效果，起不到預(yù)防疾病的作用，但從免疫學(xué)的角度來說，不會帶來安全風(fēng)險。它和安全性指標(biāo)，共同構(gòu)成疫苗的兩大基礎(chǔ)。

陶黎納傾向于將長春長生生產(chǎn)的疫苗比作地溝油。他覺得，有問題的狂犬疫苗就像吃到了地溝油，即便不至于造成明顯的身體傷害，但肯定會被惡心到，對精神傷害很大。“事件暴露出廠家對于生產(chǎn)過程質(zhì)控的漠視。對于產(chǎn)品質(zhì)量，最重要的是生產(chǎn)過程把關(guān)，如果這個做到了，質(zhì)量自然不會差。如果不重視生產(chǎn)過程，事后監(jiān)管再多，質(zhì)量事故也只會越來越多?！?h3>被操縱的進(jìn)入權(quán)

同樣震驚的還有陳濤安。他是山西疫苗案的舉報者，曾是山西省疾控中心原信息科科長，專門負(fù)責(zé)防病信息?，F(xiàn)在，他依然還在疾控中心工作，只不過調(diào)到了后勤部。陳濤安告訴我，“山西疫苗案和2016年的山東疫苗案都是冷鏈運(yùn)輸出了問題，也就是在銷售環(huán)節(jié)。兩個案子都會假定一個事實，即生產(chǎn)廠家都是沒問題的?，F(xiàn)在，廠家，也就是源頭都出現(xiàn)了問題，人們還怎么去信任疫苗是合格的?！?/p>

按照我國對疫苗制品的現(xiàn)行規(guī)定，國家免疫規(guī)劃中的疫苗品種為一類疫苗，由接種單位上報接種計劃，國家統(tǒng)一招標(biāo)和免費(fèi)配送發(fā)放。二類疫苗則交給市場，按照2005年頒布的《疫苗流通和預(yù)防接種管理條例》（以下簡稱《條例》），采取自由定價的方式，由具有相關(guān)資質(zhì)的疫苗生產(chǎn)企業(yè)和經(jīng)營企業(yè)向疾控機(jī)構(gòu)或接種單位直接提供。

不過，為了解決山西和山東疫苗案暴露出的二類疫苗流通鏈條長、牟利空間大等問題，修改后的《條例》將自愿接種的二類疫苗比照國家免疫規(guī)劃用的一類疫苗，全部納入省級公共資源交易平臺集中采購，由縣級疾控機(jī)構(gòu)向疫苗生產(chǎn)企業(yè)采購后供應(yīng)給轄區(qū)內(nèi)接種單位。

這種做法，直接將藥品批發(fā)企業(yè)從疫苗流通環(huán)節(jié)剔除，簡化了疫苗流通流程，可以說在一定時間內(nèi)對于加強(qiáng)監(jiān)管起到不小的作用。但當(dāng)時，陳濤安就曾在接受本刊采訪時提出要警惕壟斷可能帶來的問題?！皩⒁呙绲牟少彊?quán)集中在縣級疾控手中，很容易為企業(yè)公關(guān)提供便利的條件，只要搞定了疾控的負(fù)責(zé)人，也就搞定了疫苗的進(jìn)入權(quán)?！?/p>

長春長生是上市公司長生生物的全資子公司。長生生物共有6個疫苗品種在售，其中，二類疫苗4個，包括狂犬疫苗、水痘疫苗、流感疫苗、腦膜炎疫苗，一類疫苗2個，包括甲肝疫苗、百日咳-白喉-破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗。

長生生物的一系列的銷售數(shù)據(jù)也從一定程度上證實了陳濤安的判斷。我查閱了《長生生物：2017年年度報告》后發(fā)現(xiàn)，為了適應(yīng)2016年修改的《條例》，長生生物調(diào)整了原有的自營與經(jīng)銷商結(jié)合的銷售模式，繼而采取與推廣服務(wù)商合作的方式開展銷售工作。報告顯示，2017年度，長生生物銷售費(fèi)用5.83億元，其中4.42億元為“推廣服務(wù)費(fèi)”，支付給了推廣服務(wù)公司。2016年度這一數(shù)據(jù)僅為2.3億元，上漲幅度達(dá)到150%。報告對這一變動的解釋是受營銷模式受疫苗流通條例影響?！耙呙缙髽I(yè)跟醫(yī)藥企業(yè)一樣，也要經(jīng)常組織會議，推廣產(chǎn)品?！币患乙呙绻镜牟块T負(fù)責(zé)人告訴我。

陶黎納一定程度上感受到了長生生物推廣的力度之大。陶黎納曾經(jīng)寫科普文章多次推薦過一家疫苗企業(yè)的狂犬疫苗，只要打四針、接種三次，價格還便宜，但他發(fā)現(xiàn)，這家企業(yè)的市場占有率并沒有想象中的高。相反，長生生物的狂犬疫苗，要打五針、接種五次，價格還高一些?！斑x擇什么樣的疫苗，疾控中心應(yīng)該是清楚的，無非三點：價格便宜、效果好、不折騰。長生生物的狂犬疫苗屬于沒有亮點的產(chǎn)品。”

但這樣的產(chǎn)品依然受到不少疾控單位的青睞。數(shù)據(jù)顯示，長生生物的狂犬疫苗銷售量已經(jīng)位居國內(nèi)第二位，2017年的批簽發(fā)數(shù)量為355萬人份?！叭藗儗嶋H接種時選擇的品牌，決定權(quán)在市縣疾控中心的采購選擇上。一般來說，包括遼寧成大、長生生物在內(nèi)的幾家疫苗廠家，一般都能進(jìn)省級疾控中心的招標(biāo)采購入圍名單，此后就看縣區(qū)級疾控中心如何選擇了?！碧绽杓{說。

陶黎納說，從2002年國家開始擴(kuò)大免疫規(guī)劃開始，政府就開始對疫苗的準(zhǔn)入指標(biāo)進(jìn)行了設(shè)置。陶黎納曾參與其所在區(qū)域的疫苗采購指標(biāo)設(shè)定。他很快發(fā)現(xiàn)，這并不是一個容易的事情?！澳隳苣玫降臄?shù)據(jù)，基本都是廠家公布的指標(biāo)參數(shù)，關(guān)于效價、安全性這些權(quán)威的數(shù)字，疾控中心是拿不到的。有時候你可能需要企業(yè)提供一個實驗的監(jiān)測結(jié)果，但這個數(shù)據(jù)是沒有標(biāo)準(zhǔn)的，它可能是一個省內(nèi)使用監(jiān)測的指標(biāo)，也可能只是公司項目的結(jié)果?！碧绽杓{說，一般過來投標(biāo)的疫苗肯定都滿足國家的標(biāo)準(zhǔn)，但具體到疫苗的質(zhì)量，疾控中心是沒有辦法把控的。這些，也使得，疫苗的采購有了人為操作的空當(dāng)。

長生生物給予推廣商的回饋也是頗為豐厚的。據(jù)媒體報道，長生生物曾在2017年推廣銷售團(tuán)隊表彰大會上對具有突出貢獻(xiàn)的三家團(tuán)隊進(jìn)行重獎，價值為起步價接近30萬元的高端商務(wù)車。長生生物的闊綽源于其對國內(nèi)疫苗市場成長空間的判斷。

2015年，國家發(fā)改委等多部門聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于印發(fā)推進(jìn)藥品價格改革意見的通知》，取消藥品的生產(chǎn)定價和零售價。這使得原本作為“社會福利”的一類疫苗更無利潤可言。二類疫苗成為疫苗市場的主要競爭點。從2004年開始，國內(nèi)人用疫苗市場以年均20%的速度增長，2005～2015年的幾年間，人用疫苗市場規(guī)模從65億元增長至245億元。這其中，很大比例的銷售規(guī)模源于二類疫苗接種量的增長。有數(shù)據(jù)預(yù)測，到2022年，中國疫苗銷售額有望達(dá)到520億元。如果時間再放長些，至2030年，中國疫苗銷售額將達(dá)到或超過1000億元。

2018年3月，長生生物董事長高俊芳在接受媒體采訪時說：“業(yè)績的持續(xù)增長是回饋股東的前提和保障。”她說，未來增長的動力一個重要舉措則是進(jìn)行存量產(chǎn)品的挖潛，這主要集中在水痘、狂犬和流感疫苗上。根據(jù)公司的經(jīng)營預(yù)判，作為公司業(yè)績支柱的狂犬疫苗和水痘疫苗2018年仍然會有較樂觀增長。但很顯然，長生生物并沒有耐心做好產(chǎn)能提升的準(zhǔn)備，只能在工藝變更上“下功夫”。“疫苗生產(chǎn)周期較長，任何限定時刻的產(chǎn)能都是固定的，無法擴(kuò)大生產(chǎn)，建立新的生產(chǎn)設(shè)施需要花費(fèi)4～6年的時間。”一家疫苗企業(yè)負(fù)責(zé)人曾在接受媒體采訪時指出。

斷裂的信任

陳濤安覺得，疫苗風(fēng)波的多次出現(xiàn)，與相關(guān)部門的處罰力度密不可分。2016年，在警方公布的山東疫苗案涉案名單里，陳濤安就曾發(fā)現(xiàn)山西疫苗案的涉事企業(yè)，僅是做了更名處理，就繼續(xù)從事疫苗的非法經(jīng)營。在陳濤安看來，“山西疫苗事件是因，沒有違法必懲，才造成了山東非法疫苗案的果，犯罪鏈又延長了”。而山東疫苗案的主要涉案者龐紅衛(wèi)在事發(fā)之前也因非法經(jīng)營疫苗被以非法經(jīng)營罪判處有期徒刑三年，緩刑五年。

撫州市食品藥品檢驗所的肖敏也曾在一篇文章中指出，處罰力度不夠，是疫苗事件頻發(fā)的重要原因。她說，在國內(nèi)，疫苗作為一種特殊藥品，名義上實行最嚴(yán)格的監(jiān)管，但是在現(xiàn)實中并非如此。2015年新修訂的《藥品管理法》將疫苗定性為藥品，但是卻沒有專門的條款針對疫苗的監(jiān)督管理，現(xiàn)在使用的《疫苗流通和預(yù)防接種管理條例》是我國疫苗安全監(jiān)管領(lǐng)域的專門法規(guī)，但屬于行政法規(guī)，在疫苗質(zhì)量監(jiān)管力度上明顯不夠，且比較單一。

一名從業(yè)人員告訴我，需要國家各個層面加強(qiáng)管理，以使得人們能夠?qū)σ呙缰匦率捌鹦判?。比如說，美國曾在大的疫苗事件之后，即刻成立了生物標(biāo)準(zhǔn)部，從日常儲存冷藏室和冷凍室的溫度都進(jìn)行了嚴(yán)格的規(guī)定，任何違規(guī)都有可能造成疫苗的下架和召回，代價巨大。此后，美國還建立了不良反應(yīng)的報告制度，以幫助人們監(jiān)督疫苗質(zhì)量和發(fā)現(xiàn)疫苗的長期副作用。該系統(tǒng)對公眾透明可見。

上述從業(yè)人員擔(dān)心，在國內(nèi)，人們會因為各種事件的發(fā)生抵抗疫苗的使用。畢竟，許多國家都曾出現(xiàn)過“反疫苗運(yùn)動”。20世紀(jì)70年代中期，英國一名學(xué)者提出接種百日咳疫苗會導(dǎo)致永久腦損傷的理論，這一理論被當(dāng)作百日咳疫苗副反應(yīng)在人群中迅速傳遞開來，使其預(yù)防接種率從81%降到了31%，其后兩年英國出現(xiàn)超過10萬例病例。

中國疾控中心流行病學(xué)首席專家曾光也在接受媒體采訪時表示了同樣的憂慮，他指出，疫苗是預(yù)防和控制傳染病最經(jīng)濟(jì)、最有效的手段，其作用不可取代。根據(jù)美國疾病預(yù)防控制中心估計，僅麻疹、脊灰、白百破疫苗，每年至少挽救250萬5歲以下兒童的生命。

從1978年開始，我國開始有計劃地實施預(yù)防接種，初步引入針對6種疾病的4種疫苗；2002～ 2007年又曾兩次擴(kuò)大免疫規(guī)劃，疫苗品種增加至針對15種疾病的14類疫苗，由國家財政負(fù)擔(dān)、免費(fèi)接種。一組數(shù)據(jù)也顯示了疫苗在國內(nèi)的重要性——國內(nèi)的流行病學(xué)調(diào)查顯示，1992年中國人群中乙肝表面抗原的陽性率為9.8%，這一數(shù)據(jù)在將乙肝疫苗納入規(guī)劃7年后，迅速下降至1%。

一名疫苗企業(yè)的負(fù)責(zé)人則告訴我，此次疫苗風(fēng)波使得從業(yè)人員也頗為喪氣，感覺被貼上了“黑心廠家”的標(biāo)簽?！伴L生生物只是一個個例，中國的疫苗質(zhì)量是不差的?！彼岬搅艘粋€數(shù)據(jù)，根據(jù)《2017年生物制品批簽發(fā)年報》，2017年，國內(nèi)申請簽發(fā)的疫苗有50個品種，共4404批，4388批符合規(guī)定。其中，2批國產(chǎn)疫苗不合規(guī)，14批進(jìn)口疫苗不符合規(guī)定。

但此時，一系列的數(shù)據(jù)在斷裂的信任面前已經(jīng)變得蒼白無力。長生生物的事件出來后，許多人跑到陶黎納的微信公號后臺留言，表達(dá)對疫苗接種的擔(dān)憂和焦慮?！澳銜l(fā)現(xiàn)，公眾，尤其是家長們很難聽得進(jìn)去解釋，他們就知道疫苗出問題了，擔(dān)心接種到假疫苗。有的則將不信任擴(kuò)大到了其他種類的疫苗，比如說甲肝疫苗、水痘疫苗，甚至擴(kuò)展到了整個國產(chǎn)疫苗。”陶黎納理解他們這種焦慮，但倘若事情的結(jié)局變成所有中國人都不敢去打疫苗了，那只能是場悲劇。