28例胎兒頸部淋巴水囊瘤預(yù)后分析

魯建央，朱惠青，王志華，翟洪波

隨著世界范圍內(nèi)胎兒頸項(xiàng)透明層厚度（NT）超聲的普及，早中孕期胎兒頸部淋巴水囊瘤（CCH）的檢出率不斷提高，臨床上對(duì)CCH預(yù)后進(jìn)行咨詢的案例不斷增加，孕婦及家屬可能直接根據(jù)咨詢結(jié)果決定是否繼續(xù)妊娠[1]。國內(nèi)外對(duì)NT增厚的研究報(bào)道較多，但關(guān)于產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)CCH胎兒預(yù)后的研究仍較少。筆者收集產(chǎn)前超聲發(fā)現(xiàn)的28例CCH病史資料，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，旨在幫助臨床醫(yī)師進(jìn)一步了解CCH的預(yù)后?，F(xiàn)將報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集 2016年 1月至2017年 9月在杭州市第一人民醫(yī)院產(chǎn)前診斷超聲發(fā)現(xiàn)的28例CCH孕婦。所有孕婦均自愿參加本院疑難病例多學(xué)科專家組討論，同意接受后續(xù)的跟蹤隨訪，及利用數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床研究。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。

1.2 研究方法 對(duì)普通產(chǎn)科超聲提示CCH的孕婦，建議其到遺傳咨詢門診就診，申請(qǐng)本院產(chǎn)前超聲診斷（由2名副主任及以上職稱的具有產(chǎn)前診斷資質(zhì)的超聲專家共同檢查）。根據(jù)孕周，知情同意進(jìn)行侵入性產(chǎn)前診斷胎兒染色體核型和/或 SNP-Array檢測(cè)。若胎兒無多發(fā)畸形且染色體正常，定期產(chǎn)檢，動(dòng)態(tài)超聲觀察胎兒情況，分娩后隨訪新生兒。若胎兒染色體異常和/或多發(fā)畸形，參加疑難病例多學(xué)科討論，孕婦及家屬知情同意選擇終止妊娠或繼續(xù)妊娠。跟蹤隨訪妊娠結(jié)局及新生兒的情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 孕婦年齡21～38歲，平均（28.9±4.1）歲，高齡占 10.7%，診斷CCH的孕周 12～ 26周， 平均（15.5±4.0）周，60.7%的患者進(jìn)行NT超聲檢查時(shí)得到確診。

2.2 CCH形態(tài)特點(diǎn) 89.3%的CCH有分隔（圖1），10.7%無分隔。46.4%CCH合并全身軟組織水腫，21.4%合并心臟畸形；見表1。

2.3 染色體結(jié)果 14例患者接受了胎兒染色體檢查，其中8例（57.1%）確診為染色體非整倍體異常（表2），2例為染色體片段微重復(fù)，4例CCH胎兒染色體核型結(jié)果正常。

2.4 妊娠結(jié)局 22例（78.6%）選擇終止妊娠，5例（17.8%）足月分娩，1例繼續(xù)妊娠嚴(yán)密隨訪中。2例新生兒頸部未見異常，3例新生兒頸部均有水囊瘤，最大者約7.0cm×6.0 cm×4.0 cm，其中2例在出生后6個(gè)月左右消退，無需手術(shù)治療，1例失訪。目前足月分娩可隨訪的4例中，嬰兒最小者3個(gè)月，最大者15個(gè)月，電話隨訪尚未發(fā)現(xiàn)異常。

3 討論

圖1 孕14周有分隔的淋巴水囊瘤，通過胎兒頸部的橫斷面，可見頸部皮膚及皮下組織的分隔

目前，CCH在早中孕期的檢出率不斷提高，與NT超聲在世界范圍內(nèi)的推廣有關(guān)。1997 年Nicolaides等[2]在Lancet發(fā)表了利用NT厚度篩查唐氏兒的研究成果，同時(shí)發(fā)現(xiàn)了早孕期超聲篩查胎兒結(jié)構(gòu)異常的可行性。2013年國際婦產(chǎn)科超聲學(xué)會(huì)指南推薦，有條件的醫(yī)療單位在孕11～13+6周進(jìn)行早孕期胎兒超聲結(jié)構(gòu)篩查[3]。本文中多數(shù)孕婦在進(jìn)行NT超聲時(shí)發(fā)現(xiàn)CCH伴多發(fā)畸形，再次說明NT超聲同時(shí)進(jìn)行胎兒結(jié)構(gòu)篩查的可行性與重要性。

CCH的發(fā)生機(jī)制與胎兒淋巴系統(tǒng)的發(fā)育異常相關(guān)。孕6～10周為胎兒淋巴系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，從原始淋巴囊開始發(fā)育，發(fā)出淋巴管，形成淋巴系[1,4]。若原始淋巴囊匯入靜脈系統(tǒng)失敗，淋巴液積聚，淋巴管道阻塞擴(kuò)張，最終形成水囊狀淋巴管瘤。這種淋巴液的淤積除了導(dǎo)致頸部淋巴管過度膨脹外，也可使軀干及全身毛細(xì)淋巴管擴(kuò)張，引起全身水腫。國內(nèi)外產(chǎn)科領(lǐng)域的學(xué)者認(rèn)為 CCH是胎兒染色體異?；蛳忍旎巫钤缙诘谋憩F(xiàn)之一[5-7]。染色體異常的概率波動(dòng)在40%～ 70%，最常見的染色體異常為Turner綜合征、21-三體綜合征、18-三體綜合征及13-三體綜合征等。本研究中CCH胎兒染色體異常率為57.1%，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道基本吻合。本研究中未發(fā)現(xiàn)21-三體綜合征，考慮與納入的病例數(shù)較少有關(guān)。即使染色體核型正常，CCH胎兒也可能發(fā)生罕見的遺傳綜合征或常染色體隱性遺傳病[8-9]。因此，對(duì)CCH孕婦進(jìn)行遺傳咨詢時(shí)，需詳細(xì)告知孕婦及家屬所提供的產(chǎn)前診斷技術(shù)的優(yōu)勢(shì)及局限性，在沒有先證者的情況下，有些遺傳性疾病在孕期并不能得到診斷。

CCH胎兒常合并水腫及多發(fā)畸形，最常見的為心臟畸形。CCH胎兒水腫的發(fā)生與多因素相關(guān)，主要原因?yàn)槿旧w異常導(dǎo)致淋巴系統(tǒng)發(fā)育的異常。國內(nèi)學(xué)者王學(xué)舉等[10]最近報(bào)道，33例非免疫性胎兒水腫中，染色體異常占21.21%，包括 21-三體、18-三體、13-三體及Turner綜合征等。與單純的NT增厚相比，CCH與心臟畸形的關(guān)系更加密切，CCH胎兒先心病的發(fā)生率為25%，風(fēng)險(xiǎn)升高12倍[11]。這是因?yàn)楫?dāng)胎兒存在先天性心臟病時(shí)，可能存在靜脈回流障礙，引起頸靜脈壓力升高；當(dāng)壓力高于淋巴管內(nèi)壓力時(shí)，會(huì)造成淋巴液回流障礙，在胎兒頸部淤積，導(dǎo)致淋巴水囊瘤形成。

2014年《染色體微陣列分析技術(shù)在產(chǎn)前診斷中的應(yīng)用專家共識(shí)》提出，產(chǎn)前超聲發(fā)現(xiàn)胎兒結(jié)構(gòu)異常是進(jìn)行染色體微陣列分析的適應(yīng)證[12]。饒騰子等[7]對(duì)早孕期 CCH胎兒的絨毛進(jìn)行染色體核型和微陣列分析，發(fā)現(xiàn)除了18例胎兒染色體非整倍體異常外，額外檢出4例致病性拷貝數(shù)變異（CNVs）。在本研究中，因納入的病例數(shù)量有限，故尚未發(fā)現(xiàn)明確意義的致病性CNV。作者認(rèn)為：因早孕期CCH染色體異常率較高，故染色體核型分析仍是單純性 CCH胎兒查找病因的主要方式；若合并其他的結(jié)構(gòu)異常，微陣列分析可作為更進(jìn)一步的補(bǔ)充檢查手段。

在妊娠結(jié)局方面，有文獻(xiàn)報(bào)道CCH胎兒足月分娩率波動(dòng)在7.5%～18.8%[5-6]；本文CCH胎兒足月分娩率為17.8%，隨訪時(shí)間最長為產(chǎn)后15個(gè)月。因此，筆者建議，門診面對(duì)孕婦及家屬咨詢CCH胎兒預(yù)后時(shí)，可告知早中孕期CCH胎兒健康分娩的概率約為20%。

綜上所述，早中孕期CCH胎兒染色體異常發(fā)生率較高，與水腫及心臟畸形密切相關(guān)。若孕婦咨詢CCH胎兒預(yù)后，首先，告知需行侵入性產(chǎn)前診斷胎兒染色體核型分析，目的為明確是否存在胎兒染色體非整倍體異常，必要時(shí)行染色體微陣列分析排除致病性拷貝數(shù)變異。如果染色體正常，則需在孕20周～24周之間行系統(tǒng)超聲篩查胎兒是否有重大結(jié)構(gòu)畸形。鑒于CCH胎兒心臟畸形的風(fēng)險(xiǎn)較NT增厚胎兒明顯增加，完善胎兒超聲心動(dòng)圖是非常必要的。

表1 23例非單純性CCH胎兒合并其他結(jié)構(gòu)異常情況 =28

表2 8例CCH胎兒染色體非整倍體情況