嚙齒動物主動母性行為動態(tài)改變的神經(jīng)機制*

張一帆 齊星亮 蔡厚德,

(1南京師范大學(xué)心理學(xué)院,南京 210097) (2南京曉莊學(xué)院幼兒師范學(xué)院,南京 211171)

1 引言

主動母性行為(active maternal behavior)是雌性哺乳動物在哺乳期內(nèi)有效照料幼崽的一種動機行為,涉及組織與調(diào)節(jié)一系列母性反應(yīng)(maternal responsiveness)以適應(yīng)幼崽發(fā)展需要的神經(jīng)生物學(xué)過程(Pereira,2016; Pereira & Ferreira,2016)。哺乳動物幼崽在出生后并不能立即獨立生活,因而雌性的照料決定了幼崽的存活率和生理、行為發(fā)育狀況(Dobolyi,Grattan,& Stolzenberg,2014;Pereira & Ferreira,2016)。在人類中,母親的照料可以提供充分的刺激和訓(xùn)練,使嬰兒在運動、感知、認(rèn)知和社會情緒能力等方面得到良好發(fā)展(Lonstein,Lévy,& Fleming,2015)。另外,成為母親的過程也伴隨著巨大的生理改變和心理壓力,導(dǎo)致哺乳期女性容易出現(xiàn)產(chǎn)后抑郁(postpartum depression)等心理問題(Kim,Strathearn,& Swain,2016)。產(chǎn)后抑郁的母親在育幼時比較遲鈍、刻板和易怒,使嬰兒長大后傾向于淡漠和社交困難(Olazábal et al.,2013b)。因此,闡明哺乳動物主動母性行為及其神經(jīng)機制,不僅可以為探究行為進化和早期發(fā)展開辟新的研究領(lǐng)域,也對人類母親產(chǎn)后抑郁等臨床問題的干預(yù)有借鑒意義。

考察主動母性行為的神經(jīng)機制通常采用一些侵入性的方法(如腦組織損傷等),但這類實驗不能安全地運用于人類,因此研究者通?；趧游飳嶒灥慕Y(jié)果對主動母性行為的一般機制提出假設(shè),以便采用非侵入性手段在人類中加以驗證(Lonstein et al.,2015)。在非人類哺乳動物中,實驗室大鼠(rat)和小鼠(mouse)等嚙齒動物的主動母性行為得到了最為詳盡的研究(Lonstein et al.,2015)。大鼠和小鼠的主動母性行為包括對幼崽的銜回(retrieving)、舔舐/理毛(licking/grooming)和嗅探(sniffing)等子成分(Afonso,King,Chatterjee,&Fleming,2009; Numan,2006)。在整個哺乳期(產(chǎn)后0～22天)內(nèi),雌鼠的主動母性行為經(jīng)歷了從產(chǎn)后早期的發(fā)動(onset) (產(chǎn)后 0天)和維持(maintenance) (產(chǎn)后 0～11 天)階段,到產(chǎn)后晚期的衰退(decline) (產(chǎn)后 12～22天)階段的動態(tài)改變(Olazábal et al.,2013b; Pereira & Ferreira,2016)。在這一過程中,雌鼠能適應(yīng)性地調(diào)整主動母性行為的表現(xiàn),以滿足幼崽不同發(fā)育階段的需要(Pereira,2016)。較早的研究表明,主動母性行為的發(fā)動主要與分娩激素事件有關(guān)(Moltz & Wiener,1966); 在激素水平下降后,主動母性行為的維持轉(zhuǎn)而受到幼崽刺激的調(diào)節(jié)(Rosenblatt,1967;Reisbick,Rosenblatt,& Mayer,1975; Rosenblatt &Siegel,1981); 到了產(chǎn)后 12天左右,雌鼠與幼崽的接觸減少,主動母性行為開始走向衰退(Reisbick et al.,1975; Pereira & Morrell,2011)。近期,采用條件化位置偏好(conditioned place preference,CPP)任務(wù)的研究(Pereira & Morrell,2010; Wansaw,Pereira,& Morrell,2008)發(fā)現(xiàn),嚙齒動物主動母性行為的動態(tài)改變與幼崽獎賞價值(incentive value)的階段性變化有關(guān)。值得關(guān)注是,還有大量研究(Cortés-Mendoza,Díaz De León-Guerrero,Pedraza- Alva,& Pérez-Martínez,2013; Numan et al.,2010; Benedetto,Pereira,Ferreira,& Torterolo,2014; Numan & Young,2016;Sabihi,Dong,Durosko,& Leuner,2014;Stolzenberg & Champagne,2016)探查了主動母性行為動態(tài)改變的神經(jīng)機制。結(jié)果表明,幼崽獎賞價值變化引起的主動母性行為動態(tài)改變,不僅涉及分娩激素事件開啟下丘腦內(nèi)側(cè)視前區(qū)(medial preoptic area,MPOA)?中腦腹側(cè)被蓋(ventral tegmental area,VTA)?伏隔核(nucleus accumbens,NA)?腹側(cè)蒼白球(ventral pallidum,VP)通路,而且需要杏仁核基底外側(cè)核(basolateral amygdala,BLA)的情緒性學(xué)習(xí)功能以及內(nèi)側(cè)前額皮層(medial prefrontal cortex,MPFC)的行為選擇作用對上述通路進行實時調(diào)節(jié)。

本文首先利用CPP任務(wù)的行為學(xué)證據(jù)分析幼崽獎賞價值階段性變化與嚙齒動物主動母性行為動態(tài)改變的關(guān)系; 然后系統(tǒng)闡述產(chǎn)后早期主動母性行為的發(fā)動與維持以及晚期衰退的神經(jīng)機制;最后探討未來需要研究的一些重要問題或方向。

2 CPP 任務(wù)的行為學(xué)證據(jù)

考察嚙齒動物產(chǎn)后不同階段的主動母性行為可以采用多種行為學(xué)方法,如母性行為測試(maternal behavior testing)、杠桿按壓(bar-pressing)和 CPP 等(Pereira & Morrell,2009; Olazábal et al.,2013a)。盡管母性行為測試能夠反映主動母性行為的變化,但難以評價幼崽對雌鼠的獎賞作用,因此需要將主動母性行為轉(zhuǎn)化為某種操作性行為,如針對幼崽的杠桿按壓或趨近行為(Olazábal et al.,2013a)。但是,雌鼠習(xí)得的按壓杠桿行為如果得不到幼崽的及時強化,繼續(xù)按壓的動機會自然減少,不便于長時間實驗觀察(Dalley,Cardinal,&Robbins,2004)。與此不同,雌鼠對幼崽的趨近行為會在不能獲得幼崽的情況下持續(xù)較長時間。因而,研究者(Pereira & Morrell,2009; Pereira &Morrell,2011)常用CPP任務(wù),通過雌鼠趨近幼崽的行為考察幼崽作為一種具有高度獎賞價值的誘因?qū)Ξa(chǎn)后早晚期雌鼠主動母性行為的影響。

在CPP實驗中,首先訓(xùn)練雌鼠將兩個具有不同知覺特征(如顏色)的場景分別與兩個刺激物建立聯(lián)結(jié),然后移除刺激物,檢測雌鼠選擇趨向哪個場景(Tzschentke,2007)。在經(jīng)典CPP任務(wù)中,兩個場景分別對應(yīng)一個實驗刺激(如幼崽或可卡因)和一個中性的“控制”刺激(如生理鹽水) (Seip et al.,2008; Wansaw et al.,2008)。研究(Seip et al.,2008;Wansaw et al.,2008)發(fā)現(xiàn),當(dāng)對應(yīng)幼崽的場景與中性場景比較時,產(chǎn)后早期約 80%的雌鼠選擇了對應(yīng)幼崽的場景,而產(chǎn)后晚期 60%以上的雌鼠選擇了中性場景; 相比之下,當(dāng)對應(yīng)可卡因的場景與中性場景比較時,產(chǎn)后早期和晚期均有約 80%的雌鼠選擇對應(yīng)可卡因的場景。而且,采用同步幼崽/可卡因 CPP任務(wù)(concurrent pup/cocaine choice conditioned place preference task)的研究支持以上結(jié)果。在同步CPP任務(wù)中,兩個場景分別對應(yīng)幼崽和可卡因,以便在可卡因與幼崽競爭的條件下基于可卡因的劑量評價幼崽引發(fā)雌鼠主動母性行為的獎賞價值(Mattson,Williams,Rosenblatt,& Morrell,2001)。研究(Pereira & Morrell,2010,2011)發(fā)現(xiàn),產(chǎn)后早期雌鼠對幼崽對應(yīng)場景和可卡因(1.0 mg/kg)對應(yīng)場景的偏好基本相同(約 40%);到了晚期,絕大多數(shù)(約 80%)雌鼠偏向可卡因?qū)?yīng)場景,沒有雌鼠選擇幼崽對應(yīng)場景。上述證據(jù)(Seip et al.,2008; Wansaw et al.,2008; Pereira &Morrell,2010; 2011)表明,產(chǎn)后晚期雌鼠對幼崽的偏好相對于早期明顯下降,但對可卡因的偏好一直較高。這提示產(chǎn)后晚期主動母性行為的衰退并不是一般性動機水平的減少所致,而是幼崽獎賞價值降低減弱了雌鼠的母性動機,因而不能有效引發(fā)主動母性行為(Mattson & Morrell,2005;Pereira & Morrell,2011)。

可見,主動母性行為動態(tài)改變與幼崽獎賞價值的階段性變化有關(guān)。問題是,從產(chǎn)后早期主動母性行為的發(fā)動和維持,到晚期的逐漸衰退,有哪些腦結(jié)構(gòu)和神經(jīng)通路參與了這一過程的加工與調(diào)節(jié)？其中涉及怎樣的神經(jīng)機制？以下將梳理相關(guān)領(lǐng)域的研究證據(jù)加以闡述。

3 主動母性行為動態(tài)改變的神經(jīng)機制

3.1 產(chǎn)后早期主動母性行為的發(fā)動

在分娩前后,雌鼠可以被幼崽的氣味所吸引。而且,分娩后雌鼠會立即開始對幼崽進行銜回、舔舐和嗅探(Lonstein et al.,2015)。主動母性行為的上述發(fā)動過程涉及分娩激素事件開啟MPOA-VTA-NA-VP通路,包括三個階段：(1)分娩激素事件激活 MPOA; (2) VTA-NA中多巴胺(dopamine,DA)水平的提高; (3) NA-VP的去抑制。圖1A說明主動母性行為發(fā)動的神經(jīng)通路機制。

3.1.1 分娩激素事件激活MPOA

在未育雌性大鼠,來自嗅球(olfactory bulb,OB)的幼崽嗅覺信號通過杏仁核內(nèi)側(cè)核(medial amygdaloid nucleus,MeA)與杏仁核皮質(zhì)核(cortical amygdaloid nucleus,CA)向負(fù)責(zé)厭惡加工的下丘腦前核(anterior hypothalamic nucleus,AHN)傳遞,使雌鼠厭惡幼崽(Numan,2006)。但是,分娩激素事件能夠激活MPOA,導(dǎo)致嗅覺信號可以經(jīng)MeA/CA傳至 MPOA,從而發(fā)動主動母性行為(Numan,2006)。雌鼠分娩時妊娠期的激素變化達到高峰,包括雌二醇(estradiol)水平上升、雌二醇/孕酮(progesterone)比例增加(Fleming,Ruble,Krieger,& Wong,1997; Lonstein et al.,2015)。證據(jù)(Numan,Rosenblatt,& Komisaruk,1977)表明,僅在妊娠后期雌鼠的MPOA中埋植雌二醇苯甲酸酯(estradiol benzoate),就可迅速激發(fā)主動母性行為。還有證據(jù)(Stolzenberg & Champagne,2016)表明,雌激素受體與雌二醇結(jié)合后可以協(xié)同共激活因子p160向基因的轉(zhuǎn)錄起始位點聚集染色質(zhì)修飾酶(chromatinmodifying enzymes),打開MPOA中處于沉默狀態(tài)的多種受體基因,導(dǎo)致MPOA能夠?qū)eA/CA傳遞的嗅覺信號做出反應(yīng),進而作用于腦內(nèi)獎賞系統(tǒng)使幼崽成為具有高獎賞價值的目標(biāo)(Gagnidze,Weil,Faustino,Schaafsma,& Pfaff,2013; Numan,2006)。

3.1.2 VT A-NA中DA水平的提高

在幼崽氣味的刺激下,處于激活狀態(tài)的 MPOA可以興奮VTA的DA神經(jīng)元,從而提升NA中的DA水平,使幼崽獎賞價值得以表達(Stolzenberg& Champagne,2016)。經(jīng)典 CPP研究(Pereira &Morrell,2010)表明,MPOA 失活后,產(chǎn)后早期的雌鼠失去對幼崽的偏好,不再選擇對應(yīng)幼崽的場景; 而控制組雌鼠中,有 80%的個體選擇了對應(yīng)幼崽的場景。與此類似,VTA失活的雌鼠也完全失去了幼崽偏好; 而控制組有 50%選擇了對應(yīng)幼崽的場景(Seip & Morrell,2009)。這些結(jié)果提示,MPOA激活后VTA釋放至NA中的DA水平可能決定了幼崽獎賞價值的高低(Seip & Morrell,2009)。研究者(Afonso et al.,2009)推測,NA中的DA活動可能是通過一種基線DA抑制(basal DA suppression)機制賦予幼崽高水平的獎賞價值。未接觸幼崽時,分娩雌鼠NA中的基線DA水平顯著低于未育雌鼠; 接觸幼崽后,分娩雌鼠 NA中的DA水平顯著超過未育雌鼠,DA水平的落差有利于雌鼠迅速將幼崽作為具有較高獎賞價值的目標(biāo)進行關(guān)注(Afonso,Shams,Jin,& Fleming,2013;Olazábal et al.,2013a)。

3.1.3 NA-VP 的去抑制

NA中DA水平的快速上升,會觸發(fā)NA與控制動作程序的VP之間的去抑制機制,使DA活動轉(zhuǎn)化為主動母性行為(Numan & Young,2016)。證據(jù)(Sesack & Grace,2010)表明,NA中90%的傳出神經(jīng)元是合成抑制性 γ-氨基丁酸(gamma-amino butyric acid,GABA)的中型多棘神經(jīng)元(medium spiny neuron,MSN),可以通過D2受體接受DA的抑制性調(diào)節(jié)。但是,一些研究(D'Cunha,King,Fleming,& Lévy,2011; Parada,King,Li,& Fleming,2008)發(fā)現(xiàn),MSN接受D2受體抑制劑處理并不明顯影響主動母性行為,接受催產(chǎn)素(oxytocin)受體抑制劑處理卻明顯干擾主動母性行為。進一步研究(Romero-Fernandez,Borroto-Escuela,Agnati,&Fuxe,2013)表明,MSN中除了含有D2受體之外,還有催產(chǎn)素受體,兩者以異聚體(heteromer)形式并存。在幼崽吮乳刺激下,來自PVN的催產(chǎn)素與催產(chǎn)素受體相結(jié)合,可以提升DA與D2受體的親和力(Romero-Fernandez et al.,2013)。雌鼠接觸幼崽前,NA中的DA和催產(chǎn)素水平都較低,MSN處于活動狀態(tài),向 VP釋放 GABA,使其保持關(guān)閉,導(dǎo)致主動母性行為的動作程序不能啟動。接觸幼崽后,NA中的DA和催產(chǎn)素水平大幅提高。在催產(chǎn)素的調(diào)節(jié)下,大量DA與D2受體相結(jié)合,抑制了MSN的活動,使VP去抑制,導(dǎo)致主動母性行為的動作程序得以啟動,最終表現(xiàn)出主動母性行為(Numan & Young,2016)。

3.2 產(chǎn)后早期主動母性行為的維持

分娩數(shù)小時后,盡管雌鼠體內(nèi)的激素水平已經(jīng)大幅降低(Stolzenberg & Champagne,2016),但雌鼠仍會將幼崽作為高獎賞價值的目標(biāo),并維持頻繁的主動母性行為(Olazábal et al.,2013b)。在這一階段,不僅來自幼崽的嗅覺信號可以增加 MPOA中受體基因的表達,而且BLA通過情緒性學(xué)習(xí)的強化作用以及MPFC通過調(diào)節(jié)對幼崽的行為選擇都可以影響主動母性行為的表現(xiàn)。圖1B說明主動母性行為維持的神經(jīng)通路機制。

3.2.1 嗅覺信號增加受體基因表達的作用

在主動母性行為維持階段,激素增加 MPOA中受體基因表達的作用會迅速被幼崽的氣味等刺激引起的感覺信號所接替(Dobolyi et al.,2014;Olazábal et al.,2013b)。研究(Stolzenberg & Champagne,2016)表明,長時間接觸幼崽能夠在大鼠和小鼠MPOA中引起一系列細(xì)胞間信號的反應(yīng),包括鈣信號(calcium signaling)、細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶的磷酸化(phosphorylation of extracellular regulated kinase,pERK)和轉(zhuǎn)錄因子環(huán)磷腺苷反應(yīng)成分結(jié)合蛋白(cyclic AMP response element binding protein,CREB)水平的改變。而且,體內(nèi)ERK下游產(chǎn)物或CREB的缺乏,會使小鼠主動母性行為受損(Jin,Blendy,& Thomas,2005; Kuroda et al.,2007)。與雌激素受體的作用類似,上述細(xì)胞間信號也可以增加 MPOA神經(jīng)元中多種受體基因的表達(Cortés-Mendoza et al.,2013; Riccio,2010),這使來自幼崽的嗅覺信號也可以激活MPOA,并提升VTA-NA中的 DA水平,進而導(dǎo)致雌鼠繼續(xù)將幼崽作為高獎賞價值的目標(biāo)(Pe?a & Champagne,2015; Numan & Young,2016)。

3.2.2 BLA 的情緒性學(xué)習(xí)作用

但是,嗅覺信號引起的MPOA激活水平可能較低,主動母性行為的維持還需要負(fù)責(zé)情緒性學(xué)習(xí)的BLA對NA-VP去抑制機制的調(diào)節(jié)(Numan &Young,2016)。證據(jù)(Lee,Clancy,& Fleming,1999)表明,損毀BLA會破壞大鼠以幼崽為目標(biāo)的杠桿按壓行為。還有證據(jù)(Lee et al.,1999; Numan et al.,2010)顯示,BLA的損毀或失活不僅干擾了動物對情緒刺激的聯(lián)結(jié)性學(xué)習(xí),而且破壞了主動母性行為。這提示BLA可以操作性地習(xí)得關(guān)于幼崽的情緒信息,從而促進雌鼠的主動母性行為。BLA及其鄰近區(qū)域?qū)?NA和 VP各有一條興奮性谷氨酸(glutamate)神經(jīng)投射(Numan et al.,2010; Numan &Young,2016)。通往NA的投射含有突觸前的D1受體,用藥物單獨抑制D1或MSN上的D2受體對主動母性行為影響較小,而同時抑制D1和D2受體可有效破壞主動母性行為的持續(xù)表現(xiàn)(Parada et al.,2008; Sesack & Grace,2010),提示主動母性行為的維持依賴于D1受體與MSN上D2受體的聯(lián)合作用。Numan和 Young (2016)認(rèn)為,上述谷氨酸投射能夠興奮NA中的MSN,使VP保持抑制; 當(dāng)DA水平上升時,DA與突觸前的D1受體結(jié)合,使谷氨酸投射的興奮降低,這會易化 NA對VP的去抑制。而且,在VP完全去抑制的前提下,BLA及其鄰近區(qū)域通往VP的神經(jīng)投射可以產(chǎn)生超常激活,導(dǎo)致每次主動母性行為都能加強 VP中神經(jīng)回路的突觸聯(lián)結(jié),進而使主動母性行為得到強化(Numan & Stolzenberg,2009; Numan &Young,2016)。

3.2.3 MPFC 的行為選擇作用

MPFC是腦內(nèi)整合情緒信息的高級中樞,可以利用從 BLA傳來的情緒信號對刺激的獎賞價值進行評估,從而制定行為決策(劉飛,蔡厚德,2010; Dilgen,Tejeda,& O’Donnell,2013)。MPFC包含邊緣下區(qū)(infralimbic region,IL)和邊緣前區(qū)(prelimbic region,PrL)等子區(qū)域(Pereira & Morrell,2011)。在操作性條件學(xué)習(xí)的一般過程中,IL負(fù)責(zé)按照已習(xí)得的關(guān)于刺激的獎賞價值進行反應(yīng),PrL則依據(jù)當(dāng)前的獎賞價值進行反應(yīng)(Dalley et al.,2004)。采用杠桿按壓范式的研究(Balleine &Dickinson,1998; Killcross & Coutureau,2003)表明,PrL失活(IL單獨起作用)的大鼠在獎賞不穩(wěn)定的條件下仍然表現(xiàn)出穩(wěn)定的條件化反應(yīng),失去了對當(dāng)前獎賞價值的敏感性; 而IL失活(PrL單獨起作用)的大鼠反之,如果不能得到及時的獎賞,條件化反應(yīng)立即減少。換句話說,IL以習(xí)慣模式起作用,PrL則以目標(biāo)導(dǎo)向模式起作用(Dalley et al.,2004)。IL和PrL在產(chǎn)后早期主動母性行為中的調(diào)節(jié)作用與上述模式一致。同步CPP研究表明,PrL失活(IL單獨起作用)消除了雌鼠的可卡因偏好,使 70%雌鼠選擇了對應(yīng)幼崽的場景; IL失活(PrL單獨起作用)消除了雌鼠的幼崽偏好,使80%雌鼠選擇了對應(yīng)可卡因的場景; 而控制組中選擇兩類場景的雌鼠各占40% (Pereira & Morrell,2011)。由此來看,在主動母性行為的維持中,IL可能基于BLA已習(xí)得的情緒性經(jīng)驗選擇幼崽,表現(xiàn)為習(xí)慣模式; PrL則可能基于BLA提供的當(dāng)前的情緒性經(jīng)驗選擇幼崽,表現(xiàn)為目標(biāo)導(dǎo)向模式(Dalley et al.,2004; Olazábal et al.,2013b)。

研究顯示,MPFC的兩個子區(qū)域調(diào)節(jié)主動母性行為的神經(jīng)通路有所不同,這可能與它們的上述功能特性有關(guān)。IL主要通過興奮性投射影響MPOA的激活(Olazábal et al.,2013b),這使主動母性行為傾向于以簡單和刻板的方式表現(xiàn)。相比而言,PrL參與主動母性行為調(diào)節(jié)的機制則比較復(fù)雜。PrL中存在至少兩組與主動母性行為有關(guān)的神經(jīng)元。第一組是向MPOA投射的興奮性神經(jīng)元(Olazábal et al.,2013b),含有催產(chǎn)素受體,接受來自PVN的催產(chǎn)素投射(Sabihi et al.,2014)。證據(jù)(Febo,Numan,& Ferris,2005; Sabihi et al.,2014)表明,幼崽的吮乳行為會引起PVN分泌催產(chǎn)素和MPFC的激活,且用催產(chǎn)素受體拮抗劑處理 PrL會損害雌鼠的主動母性行為,提示來自幼崽的感覺刺激可以通過催產(chǎn)素影響 PrL中的興奮性神經(jīng)元,進而提高MPOA的激活水平。第二組是向NA中MSN投射的興奮性谷氨酸神經(jīng)元,含有突觸前的D2受體(Sesack & Grace,2010)。當(dāng)NA中DA水平上升時,DA與 D2受體結(jié)合會削弱 PrL對MSN的興奮性影響,進而易化 VP的去抑制(Olazábal et al.,2013b; Sesack & Grace,2010)?？梢?PrL既可以通過MPOA調(diào)控DA的釋放,又可以通過 VP去抑制參與主動母性行為的調(diào)節(jié),從而使雌鼠的主動母性行為表現(xiàn)更為靈活。

3.3 產(chǎn)后晚期主動母性行為的衰退

與產(chǎn)后7天相比,產(chǎn)后13天左右雌鼠舔舐幼崽的頻率從每分鐘1次下降到0.5次,而初次銜回的潛伏期從約5秒上升到88秒; 產(chǎn)后22天前后幼崽斷奶時,雌鼠的主動母性行為完全終止(Pereira & Morrell,2009; 2011)。產(chǎn)后晚期雌鼠主動母性行為的上述衰退過程與幼崽的獨立性需求不斷提高有關(guān)(Pereira & Ferreira,2016)。證據(jù)(Pereira & Morrell,2009; Olazábal et al.,2013b)表明,產(chǎn)后晚期幼崽的視覺、聽覺和運動能力明顯提升,傾向于獨自離巢覓食,并且會抗拒雌鼠的銜回。研究者(Olazábal et al.,2013b)認(rèn)為,隨著幼崽獨立性的提高,雌鼠接受到的幼崽感覺刺激會逐漸減少,在主動母性行為中的操作性情緒學(xué)習(xí)效率也不斷降低。伴隨這一過程,BLA難以繼續(xù)習(xí)得來自幼崽反應(yīng)的情緒性信號,導(dǎo)致 VP的去抑制和主動母性行為受到的強化作用減弱,使產(chǎn)后晚期的主動母性行為逐漸減少(Pereira &Ferreira,2016; Olazábal et al.,2013b)。

圖1 主動母性行為動態(tài)改變的神經(jīng)通路機制

MPOA的功能在產(chǎn)后晚期也發(fā)生了重大改變(Olazábal et al.,2013b)。研究(Pereira & Morrell,2009)發(fā)現(xiàn),產(chǎn)后晚期 MPOA 失活使雌鼠對幼崽的銜回、舔舐和嗅探等行為的頻率大幅提升,提示MPOA在產(chǎn)后晚期可能對主動母性行為起抑制作用。黑色素聚集素(melanin-concentrating hormone,MCH)參與了 MPOA對產(chǎn)后晚期主動母性行為的調(diào)節(jié)。研究(Benedetto et al.,2014)發(fā)現(xiàn),向MPOA灌注 MCH能夠損害主動母性行為,而產(chǎn)后晚期MPOA中 MCH 的水平不斷上升,在斷奶時達到頂峰,這與主動母性行為減少的趨勢相一致。Pereira和Ferreira (2011)認(rèn)為,產(chǎn)后晚期MPOA可能會抑制VTA中DA神經(jīng)元的活動,從而降低幼崽的獎賞價值,也會使主動母性行為逐漸減少。

另外,MPFC的兩個子區(qū)域在產(chǎn)后晚期對主動母性行為的調(diào)節(jié)作用與維持階段有明顯不同。證據(jù)表明,產(chǎn)后晚期IL對MPOA的興奮性投射明顯減弱(Olazábal et al.,2013b),IL的失活對主動母性行為不產(chǎn)生明顯影響(Pereira & Morrell,2011;Olazábal et al.,2013b),提示IL可能不再參與主動母性行為的調(diào)節(jié)。證據(jù)(Pereira & Morrell,2009;2011)還表明,產(chǎn)后晚期PrL的失活會損害雌鼠主動母性行為的表現(xiàn),而 MPOA失活(PrL完好)的雌鼠主動母性行為的表現(xiàn)則大幅提升,在受到幼崽抗拒時也不能對主動母性行為進行及時調(diào)整,提示PrL在產(chǎn)后晚期只以一種刻板的方式維系一定的主動母性行為。

可見,產(chǎn)后晚期主動母性行為的衰退是雌鼠對幼崽發(fā)展需要變化的一種響應(yīng)。在這一過程中,BLA的情緒性學(xué)習(xí)效率下降對產(chǎn)后產(chǎn)晚期主動母性行為的衰退可能起主導(dǎo)作用。有研究者(Olazábal et al.,2013b)推測,產(chǎn)后晚期MPFC的功能改變可能與來自 BLA的情緒性學(xué)習(xí)信號減少有關(guān),而MPFC對MPOA的興奮性投射減弱又可能導(dǎo)致后者表現(xiàn)出抑制主動母性行為的作用。圖1C說明主動母性行為衰退的神經(jīng)通路機制。

4 總結(jié)與展望

綜上所述,哺乳期嚙齒動物的主動母性行為會經(jīng)歷從產(chǎn)后早期的發(fā)動和維持到晚期衰退的動態(tài)改變,涉及雌鼠調(diào)整自身的母性反應(yīng)以適應(yīng)幼崽獎賞價值階段性變化的一系列復(fù)雜神經(jīng)機制,與多條神經(jīng)通路、多種心理成分和多個節(jié)點調(diào)節(jié)的神經(jīng)加工有關(guān)。首先,MPOA-VTA-NA-VP是一條控制主動母性行為的基本通路。在主動母性行為發(fā)動階段,分娩激素事件可以激活 MPOA,進而開啟這一基本通路; 在維持和衰退階段,來自BLA和MPFC的調(diào)控通路可以對基本通路進行實時調(diào)節(jié),進而影響主動母性行為的表現(xiàn)。其次,以上通路機制包含多種成分的心理加工。在基本通路中,MPOA是加工母性動機和幼崽獎賞價值的中樞,VTA-NA-VP則是控制動機行為程序的一般通路。在調(diào)控通路中,BLA可以操作性地學(xué)習(xí)有關(guān)幼崽的情緒信息,使主動母性行為得以強化;MPFC則可以利用來自BLA的情緒性經(jīng)驗,通過獎賞評估調(diào)節(jié)雌鼠對幼崽的選擇偏好,使主動母性行為在產(chǎn)后早晚期表現(xiàn)出不同的模式。最后,來自BLA和MPFC的調(diào)控通路可以通過多條神經(jīng)投射對基本通路的多個節(jié)點進行調(diào)節(jié)。MPOA是基本通路的始端節(jié)點,其激活可以控制VTA釋放DA,使雌鼠能夠?qū)⒂揍套鳛楦擢勝p價值的目標(biāo);NA-VP則是基本通路的末端節(jié)點,NA中DA水平的提高可以使 VP去抑制,導(dǎo)致主動母性行為得以表現(xiàn)。在主動母性行為的維持階段,BLA既可以通過對 NA的興奮性投射易化通路末端 VP的去抑制,又可以直接向 VP發(fā)放興奮性神經(jīng)投射,這兩條投射在基本通路末端的共同作用可以使主動母性行為得到有效強化; MPFC中的IL只興奮基本通路始端的MPOA,而PrL則既可以興奮始端的MPOA,也可以促進末端VP的去抑制,IL與PrL的協(xié)同作用使主動母性行為不僅具有穩(wěn)定性,又有靈活性。在主動母性行為的衰退階段,BLA對通路末端的去抑制和強化作用明顯減退,通路始端 MPOA功能的轉(zhuǎn)變使幼崽獎賞價值降低,MPFC對通路的調(diào)節(jié)作用也逐漸撤出,最終導(dǎo)致主動母性行為逐漸關(guān)閉。

然而,盡管調(diào)控哺乳期嚙齒動物主動母性行為動態(tài)改變的神經(jīng)機制已初見端倪,但仍有一些重要問題或方向亟待深入探究。

第一,MPOA中抑制性神經(jīng)元的作用。MPOA包含背側(cè)區(qū)(dorsal MPOA,MPOAd)和腹外側(cè)區(qū)(ventrolateral MPOA,MPOAvl) (Olazábal et al.,2013b)。證據(jù)(Olazábal et al.,2013b)表明,MPOAd中分布著向腦內(nèi)厭惡系統(tǒng)投射的抑制性神經(jīng)元,MPOAvl中則分布著向 MPOAd投射的抑制性神經(jīng)元。還有證據(jù)顯示,前一類是協(xié)同表達甘丙肽(Galanin)的 GABA神經(jīng)元,可以抑制雌鼠的主動回避幼崽行為(Wu,Autry,Bergan,Watabe-Uchida,& Dulac,2014; Zha & Xu,2015); 后一類則可能是協(xié)同表達MCH的GABA中間神經(jīng)元,可以抑制MPOA對VTA的興奮性傳出,與產(chǎn)后晚期MPOA轉(zhuǎn)變?yōu)橐种菩越巧嘘P(guān)(Benedetto et al.,2014;Olazábal et al.,2013b)。可見,這兩類抑制性神經(jīng)元可能通過不同的功能參與了產(chǎn)后早晚期主動母性行為的調(diào)節(jié)。進一步研究需要關(guān)注如下問題：(1) MPOAd中的GABA傳出神經(jīng)元如何與興奮性傳出神經(jīng)元相互協(xié)同以調(diào)節(jié)產(chǎn)后早期主動母性行為？(2)產(chǎn)后晚期MPOAvl中的GABA中間神經(jīng)元是否會通過抑制MPOAd中的GABA傳出神經(jīng)元使雌鼠主動回避幼崽？這在主動母性行為衰退的過程中又扮演怎樣的角色？(3)產(chǎn)后不同階段MPFC的功能改變是否也會影響MPOA中抑制性神經(jīng)元的作用？

此外,腦內(nèi)的五羥色胺(serotonin,5-HT)系統(tǒng)對MPOA的投射也可能參與主動母性行為的調(diào)控(陳磊磊等,2017),這是否會通過MPOA中的兩類GABA 神經(jīng)元起作用,尚待研究。

第二,NA不同子區(qū)域的作用。NA分為殼(shell)區(qū)和核(core)區(qū)。證據(jù)表明,電損毀殼區(qū)可破壞產(chǎn)后早期主動母性行為(Li & Fleming,2003),但采用布比卡因(bupivacaine)將 NA 整體失活卻沒有明顯影響(Pereira & Morrell,2011),這提示NA 的殼區(qū)和核區(qū)的功能及其相互關(guān)系可能比較復(fù)雜。證據(jù)(Sesack & Grace,2010; Root,Melendez,Zaborszky,& Napier,2015)還表明,殼區(qū)和核區(qū)的MSN分別有投射到 VP的腹內(nèi)側(cè)區(qū)(ventromedial VP,VPvm)和背外側(cè)區(qū)(dorsolateral VP,VPdl),其中,殼區(qū)到 VPvm的投射是主動母性行為去抑制的通路,而核區(qū)到VPdl的投射是調(diào)節(jié)自主運動去抑制的通路。NA整體失活導(dǎo)致的殼區(qū)受損可能使主動母性行為去抑制出現(xiàn)困難,而核區(qū)受損則會導(dǎo)致自主運動過度釋放(Li & Fleming,2003;Pereira & Morrell,2011)。研究者(Nicola,2007; Pereira& Morrell,2011; Olazábal et al.,2013a)推測,較高的自主運動水平有利于主動母性行為的表現(xiàn),從而在一定程度上彌補了殼區(qū)受損帶來的損害,使行為的輸出結(jié)果可能保持不變。值得注意的是,NA殼區(qū)受損妨礙主動母性行為的機制還不清楚。證據(jù)(Numan,2006)顯示,NA殼區(qū)除了有一條對VPvm 的去抑制通路之外,還有一條表達腦啡肽(enkephalin)的神經(jīng)通路可以易化 BLA的谷氨酸投射對 VP的直接激活作用,進而增進對主動母性行為的強化。未來研究可以通過 NA核區(qū)的單獨損毀或失活探查自主運動如何參與產(chǎn)后早晚期主動母性行為的表現(xiàn),還可以考察NA殼區(qū)向VP投射的兩條通路如何在產(chǎn)后早晚期相互作用及其對主動母性行為動態(tài)改變的影響。

第三,MPFC中前扣帶回(anterior cingulate,ACg)的調(diào)節(jié)功能。研究表明,在妊娠前損毀雌鼠MPFC中包含ACg在內(nèi)的廣泛區(qū)域,會使分娩后雌鼠銜回和舔舐幼崽的頻率降低、秩序性受損(Afonso,Sison,Lovic,& Fleming,2007); 而單獨失活 ACg主要損害主動母性行為的秩序性(Pereira & Morrell,2011)。可見,與PrL和IL不同,ACg可能主要通過調(diào)節(jié)多種行為成分的時間秩序來組織母性反應(yīng)。有證據(jù)(Kesner,2000)表明,損毀ACg破壞了雌鼠對按時間順序排列的空間線索記憶。而且,ACg與負(fù)責(zé)母性動機加工的MPOA和情緒性學(xué)習(xí)的BLA均有神經(jīng)聯(lián)系(Olazábal et al.,2013b)。今后的研究可以關(guān)注雌鼠在復(fù)雜的育幼環(huán)境中如何通過ACg的上述神經(jīng)聯(lián)系計劃和組織適當(dāng)?shù)闹鲃幽感孕袨椤?/p>

第四,幼崽聲音信號識別與主動母性行為的動態(tài)改變。研究(Banerjee & Liu,2013; Marlin,Mitre,D’Amour,Chao,& Froemke,2015)表明,幼崽聲音信號的改變不僅會引起雌鼠聽覺皮層神經(jīng)元電活動的可塑性變化,也使MPOA的激活水平發(fā)生了相應(yīng)改變,提示聽覺皮層對幼崽聲音信號的識別可能參與了主動母性行為的調(diào)節(jié)。需要注意的是,來自幼崽的聲音信號是一種間接的或遠(yuǎn)距離的刺激,雌鼠對其意義的識別可能涉及更復(fù)雜的認(rèn)知加工過程,但幼崽聲音信號調(diào)節(jié)主動母性行為動態(tài)改變的神經(jīng)機制還不清楚。研究者(Banerjee & Liu,2013)推測,聽覺皮層可以通過杏仁核(amygdala)和海馬腹側(cè)下托(ventral subiculum;vSub)與 MPOA 相互作用,完成對幼崽聲音信號的識別及其情緒性和情境意義的學(xué)習(xí)與記憶。在此基礎(chǔ)上,聽覺皮層的神經(jīng)信號不僅可以直接通過MPOA影響VTA-NA中的DA水平,還可以經(jīng)MPFC到達 NA,調(diào)節(jié)主動母性行為的去抑制過程。未來研究可以建立產(chǎn)后早晚期的幼崽聲學(xué)模型(acoustic model) (Banerjee & Liu,2013),系統(tǒng)考察主動母性行為從發(fā)動、維持到衰退的過程中聽覺皮層神經(jīng)可塑性變化與上述兩條神經(jīng)通路功能聯(lián)結(jié)的形成與消退之間的關(guān)系,也可以比較幼崽聽覺信號與其他感覺信號的識別在調(diào)節(jié)雌鼠主動母性行為動態(tài)改變中是否扮演不同角色。

最后,哺乳期人類母親親子互動行為的神經(jīng)機制。盡管哺乳期的人類母親并不表現(xiàn)出與嚙齒動物主動母性行為成分(銜回、舔舐和嗅探等)完全對應(yīng)的行為表現(xiàn),但她們在照料嬰兒過程中會利用多種感覺通道的信息和主動的行為反應(yīng)與嬰兒互動(包括相互凝視、身體接觸和聲音交流),以回應(yīng)嬰兒的需求(Strathearn,2011; Kim et al.,2016)。一些功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)研究(Swain et al.,2008;Seifritz et al.,2003; Laurent & Ablow,2012)檢查了人類母親聽到自己嬰兒哭泣時的神經(jīng)功能反應(yīng),發(fā)現(xiàn)紋狀體(striatum)、下丘腦(hypothalamus)、杏仁核、MPFC和前扣帶皮層(anterior cingulate cortex)等腦區(qū)的激活明顯增強。這提示,母親識別自己嬰兒聲音信號所激活的腦區(qū)與嚙齒動物主動母性行為所涉及的腦區(qū)十分相似,也包含了負(fù)責(zé)動機、情緒和行為組織等多種心理加工成分的神經(jīng)結(jié)構(gòu)。但是,人類母親與嬰兒的親子互動還可能涉及高級的認(rèn)知執(zhí)行功能。例如,親子互動質(zhì)量高的母親在觀看自己的嬰兒玩耍視頻時,與自我覺知和認(rèn)知靈活性有關(guān)的額中回(middle frontal gyrus)和額下回(inferior frontal gyrus)的激活水平更高,且紋狀體的 NA與這兩個腦區(qū)的功能聯(lián)結(jié)增強(Atzil,Hendler,& Feldman,2011; Lonstein et al.,2015),提示人類母親的親子互動依賴于皮層通過一系列高級功能與皮層下結(jié)構(gòu)相互影響。另外,產(chǎn)后抑郁或有抑郁傾向的母親上述腦區(qū)的神經(jīng)活動與正常母親有明顯差異,如聽到自己嬰兒聲音引起的NA激活低于正常母親,而左側(cè)MPFC的激活又高于正常母親(Swain et al.,2008; Laurent& Ablow,2012),這也許可以為產(chǎn)后抑郁母親的腦功能定向臨床干預(yù)提供借鑒。然而,在 fMRI的實驗中被試需要固定身體姿勢,因此不可能考查真實的親子互動過程中人類母親的腦功能活動情況(Lonstein et al.,2015)。未來研究有必要引入可以允許母親在親子互動中完成某些身體動作的腦功能技術(shù),如腦電圖(electroencephalography,EEG)和功能性近紅外光學(xué)成像(functional near-infrared spectroscopy,fNIRS)等,并將來自EEG、fNIRS和fMRI的研究證據(jù)相互參照,進一步探究哺乳期人類母親親子互動行為的神經(jīng)機制(Kim et al.,2016)。