廣州市乙型肝炎疫苗免疫策略

李志群 許建雄

廣州市疾病預(yù)防控制中心，廣東廣州 510440

乙型肝炎病毒（HBV）感染率為3.6億，每年大約600 000人死于與乙肝有關(guān)的肝臟，疾病包括肝硬化和肝細(xì)胞癌。在中國有1.2億乙肝病毒攜帶者，每年約有300 000人死于與乙肝有關(guān)的疾病，包括肝癌180 000例[1]。乙肝疫苗免疫是預(yù)防HBV感染的最有效方式，而肝疫苗不同的免疫策略對乙肝發(fā)病和流行情況均有不同程度的影響，為進(jìn)一步探索防治策略，控制乙肝的流行態(tài)勢，本研究重點(diǎn)分析廣州市1992以來實(shí)施的乙肝疫苗免疫策略，其研究數(shù)據(jù)顯示，廣州市HBsAg流行率大幅下降，且乙肝控制取得的巨大成果。具體分析情況報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究資料均來源于1992～2016年乙肝免疫策略文獻(xiàn)，其檢索內(nèi)容主要包括乙肝血清學(xué)數(shù)據(jù)、乙肝疫苗查漏補(bǔ)種及入學(xué)驗(yàn)證接種率等數(shù)據(jù)。

1.2 研究方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對所檢索、整理數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索數(shù)據(jù)分析

1992年中國病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查顯示廣東省HBsAg流行率17.85%[2]，與2008年廣州市在12個(gè)區(qū)隨機(jī)抽取1～59歲4989人，自然人群HBsAg流行率12.45%（95%CI：10.54%～14.37%）結(jié)果相比，乙肝表面抗原流行率已有較大幅度下降。自從1992年廣州市將乙肝疫苗納入免疫規(guī)劃管理，2002年納入兒童計(jì)劃免疫管理，2005年新生兒在接生醫(yī)院接種乙肝疫苗完全免費(fèi)以來，廣州市＜15歲人群乙肝表面抗原（HBsAg）流行率已降到3.44%（95%CI：2.06%～4.81%），其中6～15歲為4.54%（95%CI：2.67%～6.40%），5歲以下兒童HBsAg流行率為0.48%（95%CI：0.08%～0.88%）[3]，見圖1，已控制在國家乙肝防治規(guī)劃要求＜1%以下。新生兒普及接種乙肝疫苗的策略已獲巨大成功。

圖1 2008年廣州市不同年齡組HBsAg流行率

廣州市2012～2016年病毒性肝炎發(fā)病大幅下降，2012年急性乙肝發(fā)病率為185.11/10萬，2016年降至129.16/10萬，下降30.23%（見圖2），處于較低水平。＜15歲人群乙肝發(fā)病率也由1992年的122.74/10萬下降至2002年的26.21/10萬和2016年8.59/10萬，2016年相比1992年和2002年分別下降了93.01%和67.23%，發(fā)病率大幅下降。

圖2 廣州市2012～2016年急性乙肝發(fā)病率

2.2 廣州市乙型肝炎疫苗有效免疫策略

2.2.1 新生兒乙肝疫苗免疫策略 1992年1月1日廣州市將乙肝疫苗接種納入免疫規(guī)劃管理，按0、1、6個(gè)月程序接種疫苗：首針即出生24h內(nèi)及時(shí)接種；并于1和6月齡時(shí)各接種1劑乙肝疫苗，向受種者收取疫苗費(fèi)和接種費(fèi)用。2002年乙肝疫苗費(fèi)是由政府支付，家長支付接種費(fèi)用。2005年6月1日乙肝疫苗接種完全免費(fèi)。2011年所有孕產(chǎn)婦均進(jìn)行篩查，對母親HBsAg陽性的新生兒免費(fèi)注射乙肝免疫球蛋白（100IU），進(jìn)一步提高了乙肝病毒（HBV）母嬰傳播的阻斷效果。對于全程后抗-HBs和HBsAg陰性，再免費(fèi)按“0-1-6”程序接種3劑次10μg酵母或20μg CHO乙肝疫苗。

2.2.2 兒童乙肝疫苗免疫策略 為進(jìn)一步降低廣州市15歲以下人群乙肝表面抗原攜帶率和乙肝病毒感染率，廣州市在2001～2011年實(shí)施了3次針對＜15歲以下人群乙肝疫苗查漏補(bǔ)種項(xiàng)目，疫苗費(fèi)由政府支付，不斷擴(kuò)展其效果和作用，以最大限度地發(fā)現(xiàn)未種兒童。2001年廣州市對12個(gè)區(qū)（縣級市）內(nèi)所有0歲、1～5歲、6～9歲、10～14歲、15歲組人群進(jìn)行乙肝疫苗查漏補(bǔ)種319478劑次；2008年廣州市對12個(gè)區(qū)（縣級市）內(nèi)所有3～7歲人群進(jìn)行乙肝疫苗查漏補(bǔ)種6973劑次；2009～2011年廣州市對12個(gè)區(qū)（縣級市）內(nèi)所有8～15歲人群實(shí)施乙肝疫苗查漏補(bǔ)種53 706劑次。2001年、2008年及2009至2011年進(jìn)行乙肝疫苗查漏補(bǔ)種項(xiàng)目：首針及時(shí)接種率分別為90.88%、95.1%及96.92%，全程接種率分別為92.44%、97.14%及99.08%。2009～2011年首針及時(shí)接種率比2001年及2008年分別提高了15.1%和88.70%；2009～2011年全程接種率比2001年及2008年分別提高了15.27%和88.71%。乙肝疫苗查漏補(bǔ)種項(xiàng)目的實(shí)施，顯著提高了乙肝疫苗首針及時(shí)接種率和全程接種率，起到了良好的預(yù)防乙型肝炎的作用[4]。

2.3 入學(xué)驗(yàn)證乙肝疫苗免疫策略

2007～2016年，廣州市查驗(yàn)幼兒園、小學(xué)及初中約3800所，查驗(yàn)新生389萬人：其中2007～2009年乙肝疫苗補(bǔ)種率為49.83%（50 303/10 0951）。由于民辦的小學(xué)和初中新生大部分為外來人口，他們流動性強(qiáng)，家長不重視疫苗接種，接種意愿不強(qiáng)，通過對家長的宣傳教育和對招生機(jī)構(gòu)補(bǔ)種率的考核，從2010年開始，乙肝疫苗補(bǔ)種率大幅提高，2010～2016年，幼兒園、小學(xué)及初中補(bǔ)種率均達(dá)到96%以上，大大減少了乙型肝炎的感染機(jī)會。

2.4 成人乙肝疫苗免疫策略

在成年人中，乙肝病毒傳播主要發(fā)生在未接種疫苗的成年人乙型肝炎病毒傳播的高危行為以及家庭間的接觸和性伙伴的人慢性乙型肝炎病毒感染。廣州市建議成年高風(fēng)險(xiǎn)人群接種乙肝疫苗，按“0、1、6”程序接種三針20μg及以上劑量乙肝疫苗，尤其建議器官移植和血液透析者接種四劑量乙肝疫苗，按 0，1，2，6 個(gè)月接種 60μg[5]。

2006年對在三甲醫(yī)院18～47歲3208 名育齡期婦女檢測，HBsAg陽性率為14.3%（459/3208），未檢出 SENV-D和H。廣州市育齡期婦女乙肝表面抗原攜帶率高，必須重視新生兒乙肝疫苗及時(shí)足量的接種，以強(qiáng)化母嬰阻斷效果。SEN病毒感染狀況有待進(jìn)一步研究[6]。

2.5 低/無應(yīng)答者乙型肝炎疫苗免疫策略

完成3劑次乙肝疫苗接種后，85%的接種者體內(nèi)可產(chǎn)生高滴度的保護(hù)性抗體。但由于遺傳、免疫功能低下及其他原因，少部分接種者對疫苗接種產(chǎn)生低/無應(yīng)答（抗-HBs＜10IU/L）。廣州市對無應(yīng)答者接種高劑量：即對全程免疫后無產(chǎn)生表面抗體者，再進(jìn)行一次3針全程接種。2015年在黃埔區(qū)、荔灣區(qū)、從化市、番禺區(qū)、天河區(qū)、越秀區(qū)6個(gè)區(qū)接生醫(yī)院中，抽取300名全程接種乙肝疫苗后HBsAg（-）、抗 -HBs（-）及 HBV DNA（-）的新生兒采取復(fù)種免疫：其中150名兒童復(fù)種長春CHO20、20、20μg乙肝疫苗，150名復(fù)種大連漢遜 10、10、10μg乙肝疫苗。結(jié)果顯示：抗-HBs陽性率91%（273/300）；GMT282.20；大連漢遜疫苗與CHO疫苗相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.55，P ＞ 0.05）[7]。這個(gè)結(jié)果與吳振華的研究類似[8]，基礎(chǔ)免疫后低/無應(yīng)答新生兒，通過再次免疫3劑次乙肝疫苗后能達(dá)到較高的保護(hù)水平。對低/無應(yīng)答者采取復(fù)種免疫抗-HBs陽轉(zhuǎn)率顯著提高。

2.6 預(yù)防意外暴露和減少醫(yī)源性傳播免疫策略

乙型肝炎病毒可經(jīng)血液傳播的疾病，職業(yè)暴露可感染乙肝病毒。醫(yī)務(wù)工作者在接種疫苗、采血或做手術(shù)的過程中被利器刺傷會造成職業(yè)暴露感染。有報(bào)道證實(shí)，通過一次性注射器針刺傷HBV的平均感染率為6% ～30%[9]。而帶有HBV的血液僅需0.004mL足以使受傷者感染HBV[9]單位必須組織的預(yù)防接種工作人員進(jìn)行預(yù)防職業(yè)性暴露、職業(yè)損傷的相關(guān)知識學(xué)習(xí)，使大家充分認(rèn)識到職業(yè)危害及嚴(yán)重性，增加自我防護(hù)意識?！堵砸腋畏乐沃改稀罚?015版）指出：當(dāng)接種疫苗、采血或做手術(shù)的過程中被利器刺傷造成職業(yè)暴露感染后，檢測HBsAg、抗 -HBs、抗 -HBc、HBeAg、HBV DNA、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST），并在3個(gè)月和半年內(nèi)復(fù)查。對于那些未接種過疫苗或已種疫苗，但抗-HBs情況不明或抗-HBs滴度＜10IU/L，職業(yè)暴露感染后應(yīng)立即進(jìn)行被動免疫，注射200～400IU乙肝免疫球蛋白（HBIG），并同時(shí)接種20μg乙型肝炎疫苗1針，然后于1月和6個(gè)月后，分別接種后續(xù)兩劑乙型肝炎疫苗20μg[10]。

3 討論

結(jié)合上文統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)可知，只有在人群中達(dá)到一定的疫苗接種覆蓋率，就能有效阻斷乙肝感染，就可以預(yù)防乙型肝炎母嬰傳播和其他乙肝的傳播。乙肝疫苗預(yù)防接種已取得了滿意的結(jié)果，執(zhí)行乙肝疫苗聯(lián)合乙肝免疫球蛋白進(jìn)行干預(yù)，是國際上公認(rèn)的阻斷乙肝病毒母嬰傳播的有效措施[11]。由于乙肝免疫球蛋白阻斷乙肝病毒侵襲肝細(xì)胞，進(jìn)入細(xì)胞的病毒不被中和，因此，乙肝免疫球蛋白（HBIG）的接種時(shí)間極為關(guān)鍵。廣州的接生醫(yī)院按類別分為綜合性和婦幼保健院，按級別分為地市級以上和區(qū)級醫(yī)療機(jī)構(gòu)。醫(yī)院類別、醫(yī)院級別可影響HBIG接種率高低。2014年6月～2015年10月期間從廣州市127家接生醫(yī)院中，調(diào)查23 592名HBsAg陽性產(chǎn)婦所生新生兒，HBIG 12h接種率為90.97%，HBIG 12h接種率，則與醫(yī)院級別、醫(yī)院類別相關(guān)。HBIG 12h接種率Logistic回歸模型來說，區(qū)醫(yī)院、綜合性醫(yī)院的HBIG 12h接種率分別高于地市級醫(yī)院、婦幼醫(yī)院。究其原因，可能是高危產(chǎn)婦選擇地級市醫(yī)院、婦幼醫(yī)院接生，從而地級市醫(yī)院、婦幼醫(yī)院出現(xiàn)低體重、早產(chǎn)等禁忌癥不能接種疫苗新生兒比例高。為進(jìn)一步提12h接種HBIG的及時(shí)率，有必要對醫(yī)院開展專門培訓(xùn)，特別產(chǎn)科護(hù)士必須知曉HBIG的接種技術(shù)要點(diǎn)原則的培訓(xùn)，并對產(chǎn)婦進(jìn)行健康教育。

乙肝納入國家免疫規(guī)劃以后，兒童發(fā)病大幅下降。目前廣州乙肝發(fā)病主要集中在25～40歲人群，2016年廣州疾病監(jiān)測資料顯示：30～歲組（2516例，占發(fā)病總數(shù)14.43%）、25～歲組（2512例，占發(fā)病總數(shù)14.41%）、40～歲組（2042例，占發(fā)病總數(shù)11.71%），35～歲組（1985例，占發(fā)病總數(shù)11.38%），這4個(gè)年齡組發(fā)病數(shù)占發(fā)病總數(shù)的51.93%。進(jìn)一步降低成人HBV感染率和乙肝發(fā)病率成為廣州今后乙肝防控的重點(diǎn)工作之一。美國目前已在成年人高危人群中建議HepB接種，包括居住在乙肝高發(fā)地區(qū)的家庭成員、家里有HBsAg攜帶者的家庭成員、血液透析器官移植人員、與HBsAg陽性人員有性關(guān)系者且有多個(gè)性伴侶的、靜脈吸毒人員、暴露于血液的高危人群、HIV感染者成年人發(fā)病居多根源是嬰嬰幼兒期和青少年期未產(chǎn)生抗體或未免疫而感染HBV所致，及時(shí)發(fā)現(xiàn)未免疫人和低應(yīng)答者進(jìn)行HepB補(bǔ)種，可減少感染HBV的機(jī)，進(jìn)而降低乙肝發(fā)病率。但是，在HBsAg流行率≥8%的地區(qū)，WHO不建議開展成年人群的強(qiáng)化免疫[12]，另外根據(jù)我國的HBV流行趨勢、乙肝疫苗生產(chǎn)能力、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)效益評價(jià)的現(xiàn)狀，目前不需要對成人廣泛接種，而應(yīng)加強(qiáng)對高危和重點(diǎn)人群開展HepB免疫，提高這些人群的乙肝疫苗免疫覆蓋率[13]。

對于接種時(shí)間較長的人群是否進(jìn)行加強(qiáng)免疫仍存在爭議。是否開展加強(qiáng)免疫需要考慮各種因素，如衛(wèi)生效益因素、疫苗成本效益等，合理的配置和使用有限的衛(wèi)生資源。目前的預(yù)防策略不主張一般人群進(jìn)行表面抗體監(jiān)測及疫苗加強(qiáng)，但對高危人群可進(jìn)行表面抗體滴度監(jiān)測，若抗-HBs＜10 mIU/mL，建議加強(qiáng)免疫[14-15]。