對48周聚乙二醇干擾素-α治療應(yīng)答不佳的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者治療策略的探索*

舒 丹，龔 覓，黃湘榮，紀(jì)燕華，蔣育進(jìn)，許 誠△

(深圳市第三人民醫(yī)院：1.肝病三科；2.肝病研究所，廣東深圳 518112)

對慢性乙型肝炎(CHB)患者的抗病毒治療的首要目的是控制乙型肝炎病毒(HBV)復(fù)制，進(jìn)而清除病毒，最終阻止疾病的進(jìn)展。對于HBeAg陽性的CHB患者，獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化是治療的滿意終點(diǎn)，理想終點(diǎn)則是HBsAg消失。聚乙二醇干擾素-α(PegIFNα)與恩替卡韋(ETV)均為抗HBV一線藥物。PegIFNα作為具有抗病毒能力的免疫調(diào)節(jié)劑，48周療程的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率僅為32%[1]。ETV是核苷(酸)類似物中的代表，通過終止HBV的DNA鏈合成而抑制病毒復(fù)制，但5年療程的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率僅56%[2]。本研究選取經(jīng)48周PegIFNα治療未獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者為研究對象，比較延長療程與直接序貫ETV治療的應(yīng)答情況，評價延長PegIFNα療程能否提高療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集本院2012年1月至2014年12月使用PegIFNα-2a(商品名：派羅欣，上海羅氏制藥有限公司，治療方法：每次180 μg，皮下注射，1次/周)的HBeAg陽性CHB患者55例，入選標(biāo)準(zhǔn)：PegIFNα治療前HBsAg陽性持續(xù)超過半年，且6個月內(nèi)至少2次檢測到丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)介于1.3～10倍正常值上限(ULN)、總膽紅素<40 μmol/L；PegIFNα-2a治療24周時血清HBV DNA下降≥2 log10IU/mL且HBsAg<20 000 IU/mL，但治療48周時未獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。排除標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤、自身免疫性疾病患者，重疊感染丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者，以及妊娠或有妊娠計(jì)劃者。

1.2分組及后續(xù)治療方案選擇 所有研究對象按照患者意愿分為A、B組，A組24例，其中男18例，女6例，25～36歲，平均(30.6±5.9)歲；B組31例，其中男22例，女9例，23～45歲，平均(32.2±7.6)歲。2組研究對象性別比例及年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。A組繼續(xù)采用PegIFNα-2a治療24周，仍未獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換者則換用ETV治療(上海施貴寶制藥有限公司)，治療方法：每次0.5 mg，口服，每天1次。B組立即換用ETV治療，具體方法與上述ETV治療方法相同，每12周接受肝功能、HBsAg、HBeAg/HBeAb、HBV DNA及不良反應(yīng)監(jiān)測，共監(jiān)測96周。理想治療終點(diǎn)：HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。滿意終點(diǎn)：HBsAg下降。

1.3實(shí)驗(yàn)室檢查 血清HBV DNA的檢測采用熒光定量PCR方法(深圳匹基公司試劑)，定量檢測范圍為(1.0e+2～5.0e+9)IU/mL。HBV標(biāo)志物的檢測采用電發(fā)光法(雅培公司Architect試劑)，HBsAg定量檢測范圍為0.05～250 IU/mL。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換定義為HBeAg消失及3個月內(nèi)至少2次HBeAb出現(xiàn)。

1.4不良反應(yīng)監(jiān)測 治療期間對患者精神狀態(tài)、甲狀腺功能、血糖、磷酸肌酸激酶(CK)、腎功能等進(jìn)行評估。

2 結(jié) 果

2.12組患者主要基線特征比較 2組患者開始PegIFNα治療前及入組時的ALT、HBeAg、HBV DNA等水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者主要基線特征比較

組別n入組時ALT[M(Min～Max),U/L]HBsAg(x±s,log10 IU/mL)HBeAg(x±s,log10 PEIU/mL)HBV DNA(x±s,log10 IU/mL)HBV DNA<4.0 log10 IU/mL[n(%)]A組2453(22～58)3.10±1.321.79±0.225.23±0.4114(58.33)B組3164(35～114)3.44±0.972.16±0.565.81±0.7411(35.48)P0.150.770.380.510.09

表2 2組患者采用不同治療方案后的療效比較

注：-為無數(shù)據(jù)

2.22組患者采用不同治療方案后的療效比較 2組患者采用不同治療方案治療24、48、96周后的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.93、0.48、3.13,P=0.33、0.49、0.08)。見表2。2組患者基線HBV DNA<4.0 log10IU/mL的患者在96周時的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為35.71%(5/14)、63.64%(7/11)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.97,P=0.33)。2組患者的血清HBsAg水平與基線相比均無明顯下降，無一例HBsAg消失。

2.3不良反應(yīng) 整個觀察期中無患者因不良反應(yīng)退出研究。A組2例有間歇發(fā)低熱，15例有乏力，17例食欲下降，2例失眠，15例白細(xì)胞減少，2例血小板減少，上述反應(yīng)在停用PegIFNα后3個月內(nèi)均自行緩解；序貫ETV后有1例出現(xiàn)一過性CK升高，1例ALT反彈。B組有3例出現(xiàn)一過性CK升高，1例一過性失眠，1例腹部不適。

3 討 論

有研究提示HBeAg陽性CHB患者在PegIFNα療程12或24周高HBsAg水平者經(jīng)48周標(biāo)準(zhǔn)療程的治療后應(yīng)答率極低[3]，本課題組將PegIFNα療程24周末血清HBV DNA下降≤2.0 log10IU/mL且HBsAg≥20 000 IU/mL定義為早期無應(yīng)答，發(fā)現(xiàn)這些患者立即換用ETV的療效優(yōu)于繼續(xù)PegIFNα[4]；對于獲得早期應(yīng)答但經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的48周PegIFNα治療后仍未能獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者，序貫ETV治療可以使患者獲得生化學(xué)及病毒學(xué)控制，但大部分患者面臨5～10年內(nèi)不能停藥的困境，部分患者甚至需終身用藥。如何使這些患者在有限療程中達(dá)到治療終點(diǎn)，這是臨床醫(yī)師面臨的共同難題。

有研究顯示在PegIFNα基礎(chǔ)上加用ETV并未提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBsAg清除率[5]，也有研究提示延長PegIFNα療程可以提高HBeAg陽性CHB患者的應(yīng)答率[6]，另有研究顯示對于無早期應(yīng)答患者，延長PegIFNα療程并同時加用核苷類藥物可以提高HBsAg及HBV DNA載量下降的幅度[7]，但是有研究顯示聯(lián)合用藥并不能提高療效[8]。因此，本研究A組患者放棄了聯(lián)合治療方案，嘗試將患者的PegIFNα療程延長24周后再序貫ETV治療，觀察其應(yīng)答率是否優(yōu)于直接序貫ETV治療者(B組患者)，結(jié)果在24、48、96周2組的HBeAg轉(zhuǎn)陰率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這與近期發(fā)表的一項(xiàng)大型前瞻性多中心研究結(jié)果相符，該研究中將患者的療程延長至96周，不論加或不加阿德福韋酯治療，均未能提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBsAg轉(zhuǎn)陰率[9]。通常情況下，基線低HBV DNA水平者對PegIFNα應(yīng)答較好[10]，本研究中2組患者入組時HBV DNA<4.0 log10IU/mL者對PegIFNα應(yīng)答率并無差異，提示這一規(guī)律對于延長療程者并不成立。

有研究顯示PegIFNα療程24周未獲得早期應(yīng)答(血清HBsAg<1 500 IU/mL且HBV DNA<4.0 log10IU/mL)者延長PegIFNα療程后能觀察到HBsAg繼續(xù)下降[9]，本研究中未能觀察到此現(xiàn)象，這可能與入組患者的條件不同有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)核苷類似物治療期間HBsAg明顯下降者更傾向于獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換[11-12]。本研究中，2組患者在使用ETV后HBsAg均無明顯變化，提示延長PegIFNα療程可能并不能使患者的后續(xù)ETV療程縮短，該策略從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)上講并不劃算。

由于本研究是一個非隨機(jī)、開放、單中心研究，樣本量偏小，因此研究結(jié)論還需經(jīng)嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步確認(rèn)。下一步還需對這些患者作長期追蹤，以進(jìn)一步評估不同方案的遠(yuǎn)期療效。