釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI與肝細(xì)胞肝癌分化程度的相關(guān)分析*

熊廷偉，龔明福，廖翠薇，張啟川，張 冬

(中國(guó)人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院放射科，重慶 400037)

肝細(xì)胞肝癌(HCC) 是臨床上常見的惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率居于惡性腫瘤的第5位，致死率居于第3位[1]。我國(guó)90%以上的HCC患者常伴有乙型病毒性肝炎(HBV)或丙型病毒性肝炎(HCV)或肝硬化[2]。早診斷、早治療是提高肝癌患者生存率的重中之重。穿刺活檢是術(shù)前診斷HCC的金標(biāo)準(zhǔn)，但它具有有創(chuàng)、存在偏倚、易導(dǎo)致并發(fā)癥等缺點(diǎn)，因此急需探索一種無創(chuàng)、準(zhǔn)確、方便的診斷方法。磁共振成像(MRI) 具有軟組織分辨率高，多參數(shù)、多方位成像，無X 射線輻射等優(yōu)點(diǎn)，MRI肝膽特異性對(duì)比劑釓塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA，商品名為普美顯) 是由德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)的MRI對(duì)比劑，具有能被正常功能的肝細(xì)胞所攝取的特性，一方面具有與普通對(duì)比劑類似的生物學(xué)特性;另一方面，注射一段時(shí)間后，普美顯可通過肝細(xì)胞膜表面的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)(OATP)進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)，可滯留數(shù)小時(shí)，甚至24 h之久，從而為MRI檢查提供一個(gè)相當(dāng)長(zhǎng)的掃描時(shí)間窗，再通過膽道系統(tǒng)排出體外；Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢查不但可以采集動(dòng)態(tài)期圖像以顯示病灶的血供情況；而且可以采集肝膽期圖像以評(píng)估肝細(xì)胞的功能，只有有功能的肝細(xì)胞才攝取Gd-EOB-DTPA，并在肝膽期呈高信號(hào)，沒有功能的肝細(xì)胞不攝取Gd-EOB-DTPA，肝膽期呈低信號(hào)。有研究顯示在小肝癌(SHCC)的診斷及發(fā)現(xiàn)病灶能力方面Gd-EOB-DTPA有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[3]，文獻(xiàn)[4-5]報(bào)道，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI 檢查在診斷HCC方面的靈敏度和特異度較多排螺旋CT(MDCT)及釓噴酸葡胺(Gd-DTPA)高，更具優(yōu)勢(shì)。也有研究表明HCC分化程度是影響患者預(yù)后的重要因素[6]，現(xiàn)筆者以病理學(xué)結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，探索Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI平掃及肝膽期信號(hào)與HCC分化程度的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集本院2014年5月至2016年5月因臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查和(或)其他的影像學(xué)檢查診斷為HCC的32例患者，其中男30例，女2例；年齡39～70歲；分為肝硬化組17例，非肝硬化組15例；根據(jù)WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類將32例患者的40個(gè)腫瘤分為高、中、低分化3組，其中高分化組10個(gè)，中分化組22個(gè)，低分化組8個(gè)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查確診的患者；(2)患者Child-Turcotte-Pugh(CTP)分級(jí)均為A級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有MRI檢查禁忌證者；(2)合并嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病或肝腎功能不全者；(3)對(duì)釓類對(duì)比劑過敏者；(4)圖像質(zhì)量不符合閱片要求者。

1.2方法

1.2.1MRI檢查設(shè)備及參數(shù) MRI檢查采用GE3.0T MR掃描儀。患者取仰臥位，掃描范圍為膈肌至肝下緣。采用高壓注射器經(jīng)肘靜脈團(tuán)注Gd-EOB-DTPA，劑量為0.1 mL/kg，注射速度為2 mL/s。注射對(duì)比劑后立即用20 mL生理鹽水以相同注射速率沖洗，以確保對(duì)比劑全部進(jìn)入患者體內(nèi)。平掃、動(dòng)態(tài)期及肝膽期均采用肝臟容積加速采集(LAVA)三維動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃，動(dòng)脈期為注射對(duì)比劑后20 s，門脈期60 s，平衡期120 s，肝膽期為注射對(duì)比劑后20 min行全肝掃描。具體參數(shù)如下：TR為2.6 ms，TE為1.2 ms，矩陣為256×224，F(xiàn)OV為38～38 mm，重建層厚為3.0 mm，層間距為-1.5 mm，帶寬為125 KHz。

1.2.2圖像分析 所有圖像均傳輸至圖像存儲(chǔ)與傳輸系統(tǒng)(PACS)進(jìn)行分析。由1位腹部影像診斷醫(yī)師和1位副教授在GE公司4.4后處理工作站獨(dú)立測(cè)量腫瘤信號(hào)強(qiáng)度值及病灶最大徑，整個(gè)過程嚴(yán)格遵循盲法。在平掃和肝膽期的圖像上采用圓形感興趣區(qū)(ROI)法測(cè)量病灶內(nèi)的信號(hào)強(qiáng)度，測(cè)量指標(biāo)包括病灶信號(hào)強(qiáng)度(SILes)、周圍正常肝實(shí)質(zhì)信號(hào)強(qiáng)度(SILiv)、背景噪聲的標(biāo)準(zhǔn)差(SDBack)。背景噪聲的ROI置于右前腹壁以外處，因該處與肝臟部位的運(yùn)動(dòng)偽影最接近[6]。ROI直徑為20～30 mm，不能超出病灶范圍，同時(shí)避開液化壞死區(qū)、血管區(qū)及有偽影的區(qū)域，對(duì)于信號(hào)較均勻的病灶進(jìn)行3次測(cè)量并取平均值，對(duì)于沒有液化且病灶信號(hào)不均勻的病灶均行3次以上多處、多次測(cè)量并取平均值，每個(gè)指標(biāo)的最終結(jié)果為2位測(cè)量者測(cè)量結(jié)果的平均值。分別計(jì)算腫瘤的信號(hào)噪聲比(SNR)、強(qiáng)化率(ER)、相對(duì)強(qiáng)化率(RER)和相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度比(RIR)。計(jì)算公式如下[6-8]：SNR=(SILes-SILiv)/SDBack×100%；ER=(SILes肝膽期-SILes平掃)/SILes平掃×100%；RER=(SILes肝膽期-SILiv肝膽期)/(SILes平掃-SILiv平掃)×100%；RIR=SILes/SILiv×100%。

2 結(jié) 果

2.1不同分化程度HCC的影像學(xué)及病理表現(xiàn) 32例患者(40個(gè)病灶)中，分化程度為高分化10個(gè)、中分化22個(gè)、低分化8個(gè)，見圖1～3。圖1患者男，39歲，為高分化HCC患者。圖2患者男，51歲，為中分化HCC患者。圖3患者男，42歲，為低分化HCC患者。

注：1A為高分化HCC(白箭頭)肝膽期信號(hào)表現(xiàn)，病灶表現(xiàn)為低信號(hào)；1B為病理圖片(HE×200)

圖1高分化HCC

2.22組患者各項(xiàng)指標(biāo)比較 肝硬化組與非肝硬化組各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.3各項(xiàng)指標(biāo)與HCC分化程度的相關(guān)分析 肝硬化組分化程度與對(duì)應(yīng)SNR、ER、RER、RIR、年齡、血清AFP水平及病灶最大徑之間無相關(guān)性(P>0.05)。見表2。非肝硬化分化程度與相應(yīng)RER、年齡之間存在相關(guān)性(P<0.05)，而與SNR、ER、RIR及血清AFP水平及病灶最大徑之間無相關(guān)性(P>0.05)。見表3?？傮w樣本分析HCC分化程度與對(duì)應(yīng)RER之間存在相關(guān)性(P<0.05)，而與SNR、ER、RIR及年齡、血清AFP水平及病灶最大徑之間無相關(guān)性(P>0.05)。見表4。

注：2A為中分化HCC(黑箭頭)肝膽期信號(hào)表現(xiàn)，病灶表現(xiàn)為低信號(hào)；2B為病理圖片(HE×200)

圖2中分化HCC

注：3A為低分化HCC(黑箭頭)肝膽期信號(hào)表現(xiàn)，病灶變現(xiàn)為稍高信號(hào)；3B為病理圖片(HE×100)

圖3 低分化HCC

組別SNR(%)RSNR(%)ERIR(R)RIR(E)年齡(歲)病灶最大徑(cm)AFP(μg/L)肝硬化組-5.23(-11.85,-1.00)-23.71(-58.31,-18.57)0.83±0.240.57±0.1652.48±8.132.80(2.26,3.80)12.96(3.43,235.00)非肝硬化組-10.00(-36.25,-2.88)-49.20(-66.21,-17.15)0.82±0.190.62±0.1853.07±9.63.70(2.10,6.10)3.62(2.90,20.42)t/Z245.000265.0000.249-0.801-0.203415.000253.000P0.1560.4110.8050.4280.8400.3170.248

注：LesR為平掃病灶信號(hào)強(qiáng)度值；LivR為平掃正常肝組織信號(hào)強(qiáng)度值；LesE為肝膽期病灶信號(hào)強(qiáng)度值；LivE為肝膽期病灶信號(hào)強(qiáng)度值；ER為強(qiáng)化率；RER為相對(duì)強(qiáng)化率；RIR(R)為平掃病灶、肝組織信號(hào)強(qiáng)度比；RIR(E)為肝膽期病灶、肝組織信號(hào)強(qiáng)度比；SNR(R)為平掃信噪比；SNR(E)為肝膽期信噪比；AFP為甲胎蛋白

表2 肝硬化組HCC分化程度與各指標(biāo)的相關(guān)分析

續(xù)表2 肝硬化組HCC分化程度與各指標(biāo)的相關(guān)分析

注：同表1

表3 非肝硬化組HCC分化程度與各指標(biāo)的相關(guān)分析

注：同表1

表4 所有研究對(duì)象HCC分化程度與各指標(biāo)的相關(guān)分析

注：同表1

3 討 論

HCC是原發(fā)性肝癌中最常見的一類。術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)價(jià)HCC的惡性程度，有利于治療方案的制訂及預(yù)后的準(zhǔn)確評(píng)估。目前對(duì)術(shù)前HCC分化程度評(píng)估手段較少，且存在一定局限性。本研究中，首先進(jìn)行肝硬化組與非肝硬化組基線資料比較，結(jié)果顯示各項(xiàng)指標(biāo)間存在可比性；然后對(duì)總體樣本、肝硬化組及非肝硬化組各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)分析。其次筆者將SNR、ER、RER、RIR、年齡、血清AFP水平及病灶最大徑與HCC分化程度進(jìn)行相關(guān)分析，這樣可以通過多因素分析、增加結(jié)果的真實(shí)性、可信性，旨在探索術(shù)前無創(chuàng)評(píng)估HCC分化程度。KIM等[7]對(duì)81例肝硬化、肝功能A級(jí)的HCC患者(共包括122個(gè)HCC病灶)Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)肝膽期RIR、RER分析表明高分化HCC肝膽期RIR及RER明顯高于中、低分化HCC。而本研究結(jié)果顯示肝硬化組中RER、RIR等各項(xiàng)指標(biāo)與HCC分化程度間無相關(guān)性(P>0.05)，分析原因筆者認(rèn)為肝硬化本身會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞功能下降，從而影響肝細(xì)胞攝取功能，而肝硬化HCC的Gd-EOB-DTDA增強(qiáng)肝膽期信號(hào)就可能受到肝硬化、HCC本身細(xì)胞功能及不同分化程度HCC的多重因素影響，具體原因有待進(jìn)一步研究。而本研究中非肝硬化組RER與HCC分化程度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.66，P=0.007)，分析結(jié)果可以看出部分HCC肝膽期也可以攝取Gd-EOB-DTPA，根據(jù)文獻(xiàn)[9]分析其分子機(jī)制可能為病灶中肝細(xì)胞膜表面OATP的表達(dá)。MIURA等[10]對(duì)77例HCC患者進(jìn)行基因分析，其中分化程度高的HCC有14例，分化程度低的HCC有63例，結(jié)果顯示在分化程度高的HCC中OATP的基因表達(dá)呈強(qiáng)陽性，而在分化低的63例HCC中只有2例OATP的基因表達(dá)呈陽性，其余61例均為陰性。通過以上研究可以看出不僅是分化程度高的HCC，而且有小部分分化程度低的HCC細(xì)胞OATP的表達(dá)也會(huì)上調(diào)，而OATP是Gd-EOB-DTPA分子進(jìn)入肝細(xì)胞的主要載體，所以筆者認(rèn)為這種因素可能會(huì)影響肝膽期HCC的信號(hào)強(qiáng)度。而本研究非肝硬化組中除RER與HCC分化程度存在相關(guān)性外，肝膽期病灶信號(hào)強(qiáng)度、ER、RIR與HCC分化程度均不存在相關(guān)性，原因有待進(jìn)一步研究。有研究表明肝膽期低信號(hào)HCC惡性程度較高，而且肝膽期低信號(hào)HCC患者血清AFP水平較高信號(hào)者高[11]，而本研究結(jié)果顯示肝膽期病灶信號(hào)強(qiáng)度及血清AFP水平與HCC分化程度均未見相關(guān)性。NORIHIDE等[12]提出HCC患者血清AFP水平可能與β-連環(huán)蛋白的表達(dá)有關(guān)，基于本研究樣本量較小，所以筆者認(rèn)為可以在AFP基因表達(dá)方面通過大量本做進(jìn)一步研究、探索，或許能解決這方面的問題。

綜上所述，筆者認(rèn)為Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI肝膽期信號(hào)預(yù)測(cè)非肝硬化患者HCC分化程度有一定的價(jià)值，而對(duì)預(yù)測(cè)肝硬化患者HCC分化程度的價(jià)值有限。分析原因筆者認(rèn)為本研究存在以下不足：(1)納入患者時(shí)存在選擇性偏倚，本組僅納入了CTPA級(jí)的患者；(2)樣本量較小，這可能會(huì)導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)結(jié)果存在偏倚，因此仍需大樣本進(jìn)一步研究。