馬來酸依那普利葉酸片對H型高血壓患者同型半胱氨酸的影響

淮粉燕 楊華

摘要 目的：探討馬來酸依那普利葉酸片對H型高血壓患者同型半胱氨酸（Hcy）含量的影響。方法：將H型高血壓患者106例隨機(jī)分兩組。A組口服馬來酸依那普利葉酸片；B組口服厄貝沙坦、葉酸。對比兩組12個(gè)月中不同時(shí)間點(diǎn)的血漿Hcy及血壓數(shù)據(jù)。結(jié)果：A組血漿Hcy在治療8周（13.64±8.16 vs 16.61±7.03）、12周（11.35±5.11 vs 14.57±6.07）、6個(gè)月（10.55±4.19 vs 14.26±5.11）、9個(gè)月（9.07±5.42 vs 14.31±4.08）、12個(gè)月（7.88±6.13 vs 14.02±5.76）均顯著低于B組相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)值（均P< 0.05）。A組降低血漿Hcy與降壓同時(shí)有效率在治療12個(gè)月為87.23%，顯著低于B組的71.19%（P< 0.05）。結(jié)論：馬來酸依那普利葉酸片能明顯降低血漿Hcy含量，且血壓、Hcy罔降率較高。

關(guān)鍵詞 H型高血壓；血漿同型半胱氨酸；馬來酸依那普利葉酸片

H型高血壓是一種以高同型半胱氨酸癥（HHcy），即空腹血漿同型半胱氨酸（Hcy）≥l0umol/L為特征的原發(fā)性高血壓[1]。目前，我國原發(fā)性高血壓患者人數(shù)> 1.5億，其中75%的人群Hcy高于正常值[2]。HHcy是導(dǎo)致心腦血管病的高風(fēng)險(xiǎn)因素，是腦卒中發(fā)病及復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，2011年發(fā)布的《美國腦卒中防治指南》中指出，HHcy是腦卒中一級(jí)預(yù)防的潛在危險(xiǎn)因素，該因素是可以預(yù)防及提前干預(yù)的[3]。同時(shí)，HHcy是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，會(huì)增加頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，有數(shù)據(jù)顯示Hcy每升高5 mmol/L，冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)就提高20%[4]。鑒于此，國內(nèi)外學(xué)者一直為H型高血壓防治開展大量研究。馬來酸依那普利葉酸片是新型復(fù)方降壓藥物，本次研究擬對其與Hcy關(guān)系進(jìn)行探討，為臨床合理用藥、優(yōu)化H型高血壓治療方案提供參考。

資料與方法

2015年3月-2017年3月收治H型高血壓患者106例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分兩組。A組47例，男26例，女21例；年齡43～67歲，平均（57.84土10.33）歲；體重指數(shù)（24.06土5.17）kg/m2；基礎(chǔ)心率（71.26土8.03）次/mm；基線收縮壓（SBP）（155.74土13.08）mmHg，基線舒張壓（DBP）（98.43土14.17）mmHg；基線Hcy（17.07土2.12）umol/L。B組59例，男32例，女27例；年齡42～ 70歲，平均（58.03土8.13）歲；體重指數(shù)（23.88土7.34）kg/m2；基礎(chǔ)心率（71.97土7.55）次/mm；SBP（156.07土12.88）mmHg， DBP（97.89土13.98）mmHg；基線Hcy（16.94土3.08）umol/L。兩組一般情況各項(xiàng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P> 0.05），具有可比性。所有入選者及其家屬對本次研究內(nèi)容了解并簽訂知情同意書，本研究經(jīng)由我院倫理委員會(huì)評定、批準(zhǔn)。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2011年《中國高血壓防治指南（2010年修訂本全文）》，符合l、2級(jí)高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)。l級(jí)，即收縮壓140—159 mmHg和（或）舒張壓90～99 mmHg；2級(jí)，即160～ 179 mmHg和（或）舒張壓100一109 mmHg[5]。患者血漿Hcy≥10umol/L。入選者若服用降壓藥，均經(jīng)過7～10 d的洗脫期。

排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓患者；具有心、腦、肺、肝、腎等重要器官嚴(yán)重疾病者；既往發(fā)生過心肌梗死、心臟驟停、腦卒中等患者；在入選治療期間服用其他對血壓有影響的藥物；服用維生素B6、維生素B12、葉酸等在生理、藥理學(xué)上影響研究的相關(guān)藥物；妊娠或哺乳期婦女。

治療方法：①A組治療方案：馬來酸依那普利葉酸片10 mg/d，每日早晨8：00-10：00期間口服。②B組治療方案：厄貝沙坦150 mg/d聯(lián)合葉酸0.8 mg/d，每日早晨8：00-10：00期間口服。整個(gè)研究周期1年，每隔l周對血壓進(jìn)行測量，服藥前3個(gè)月間隔4周對血漿Hcy進(jìn)行1次檢測，之后每3個(gè)月對Hcy進(jìn)行1次檢測。

指標(biāo)測定：①Hcy檢測：入選者于清晨空腹（空腹時(shí)間≥10 h）抽取3 mL靜脈血，肝素抗凝，抽取的靜脈血于th內(nèi)進(jìn)行離心（3 000 r/min），4℃，10mm，分離上層血漿置于-20℃下保存，l周內(nèi)進(jìn)入-80℃凍存，在本院實(shí)驗(yàn)室完成測定，l周內(nèi)完成。應(yīng)用MODULAR EVO全自動(dòng)免疫分析儀采用酶學(xué)法進(jìn)行測定。配制低、中、高濃度的Hcy標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品作為質(zhì)控樣品f其低濃度點(diǎn)測定結(jié)果偏差< 20%，中、高濃度點(diǎn)偏差< 15%），與待測樣品同時(shí)測定，并在每次分析時(shí)建立標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行定量。每個(gè)樣品由2名具有>3年檢測經(jīng)驗(yàn)的人員進(jìn)行測定，如果2次測定的變異系數(shù)≥15%則重新測量，變異系數(shù)=（最大值一最小值）/平均值。Hcy降低標(biāo)準(zhǔn)并無公認(rèn)的規(guī)定，參照文獻(xiàn)及前期研究情況，將下降≥15%作為有效。②血壓測定：使用標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量的臺(tái)式水銀柱血壓計(jì)，在入選者休息20 min后測量右側(cè)肱動(dòng)脈血壓，測量時(shí)采取坐位，上臂與心臟水平平齊，將第1個(gè)Korotkoff音作為收縮壓，第5個(gè)Korotkoff音作為舒張壓，每例患者測量2次，2次間隔5 min，如果2次測量結(jié)果差值≥5 mmHg則應(yīng)再次測量，取兩者平均值作為個(gè)體血壓值。

根據(jù)1993年《新藥臨床研究標(biāo)準(zhǔn)》：①顯效：舒張壓下降幅度≥10 mmHg且至正常，或其下降≥20mmHg；②有效：舒張壓降至正常但下降幅度< 10 mmHg，或其下降幅度在10～19 mmHg，或收縮壓下降≥30 mmHg；③無效：未達(dá)到有效?？傆行?顯效率+有效率。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：將檢測數(shù)據(jù)進(jìn)行收集、整理，采用SPSS 15.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)管理、分析，計(jì)量資料采用（x+s）表示，應(yīng)用方差分析，計(jì)數(shù)資料采用X2檢驗(yàn)，P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

血漿Hcy近期、遠(yuǎn)期改變情況：兩組治療前Hcy水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.01，P=0.94）。A在治療前3個(gè)月中Hcy下降水平較顯著，明顯較B組顯著，見表l。

治療0.5一1年，A組Hcy水平仍表現(xiàn)出下降趨勢，< 10umol/L；B組Hcy水平基本穩(wěn)定，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

兩組降低血漿Hcy與降壓同時(shí)有效的對比：選擇治療3個(gè)月、12個(gè)月時(shí)兩組同時(shí)有效情況進(jìn)行對比。血壓情況，見表3；血壓有效情況，見表4。

討論

Hcy是細(xì)胞內(nèi)蛋氨酸脫去甲基后形成的含硫氨基酸，Hcy可引起氧自由基的產(chǎn)生，誘發(fā)LDL氧化[6]。蘇啟文等對459例H型高血壓患者進(jìn)行Hcy與血壓相關(guān)性分析時(shí)指出，血漿Hcy與收縮壓呈正相關(guān)，血漿Hcy每升高1umoL/L，收縮壓增加0.72 mmHg（β =-0.72， 95% CI0.07一1.38，P=0.03）[7]。Hcy引起高血壓機(jī)制主要包括HHcy通過氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生羥自由基、過氧化氫等刺激血管壁，引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，加大NO的降解，抑制酶的活性，使NO的生成減少，削弱舒張血管功能；HHcy促使血管平滑肌細(xì)胞增殖速度和膠原合成速度，增加了血管內(nèi)膜中層厚度，使血管結(jié)構(gòu)重置、體循環(huán)血管阻力升高；HHcy會(huì)使血小板紊亂，巰基內(nèi)酯化合物升高引起血小板粘附和聚集率增大，前列環(huán)素含量升高，血凝塊形成加快，血管過度收縮，凝血機(jī)制遭到破壞；HHcy通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，促進(jìn)脂質(zhì)在血管壁沉積，泡沫細(xì)胞形成增多，以及炎性介質(zhì)、趨化因子等加速組織損傷，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成[8-10]。實(shí)際作用過程中，幾種機(jī)制共存，相互促進(jìn)血壓升高。H型高血壓患者存在高血壓和Hcy雙重?fù)p害，治療中在降壓的同時(shí)也需對Hcy水平進(jìn)行調(diào)節(jié)。從本次研究結(jié)果來看，服用馬來酸依那普利葉酸的A組在觀察周期中血漿Hcy持續(xù)下降，且血漿Hcy與降壓同時(shí)有效率也持續(xù)升高。李玉華等對40例H型高血壓患者服用馬來酸依那普利葉酸片0.8 mg/d進(jìn)行觀察，治療8周時(shí)血漿Hcy從治療前的（17.60土0.59）umol/L降至（10.60土0.46）umol/L； SBP/DBP從（160.60土5.10/100.60土7.60）mmHg降至（131.20土4.91/82.30土6.71）mmHgHg[11]。雖然本次研究數(shù)據(jù)顯示患者在治療6個(gè)月時(shí)血漿Hcy水平才達(dá)到（10.55土4.99）umol/L水平，但兩個(gè)研究均說明馬來酸依那普利葉酸對H型高血壓患者降血漿Hcy及血壓效果均較滿意。在服用同等劑量馬來酸依那普利葉酸的情況下，李玉華等納入病例的患者基線水平低于本次研究，且患者年齡、性別比例等個(gè)體因素與本研究對象有別，這可能是造成血漿Hcy下降程度不同的重要因素。

馬來酸依那普利是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，通過抑制腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)而降壓；葉酸是Hcy代謝相關(guān)的輔酶，通過加速同型半胱氨酸的甲基化來減少血漿Hcy含量[12，13]。馬來酸依那普利葉酸是由馬來酸依那普利與葉酸組成的復(fù)方制劑，是近年來用于臨床的單片復(fù)合制劑[14]。高血壓需要終身服藥以控制血壓及防治并發(fā)癥，單片復(fù)方制劑在減少服藥數(shù)量的同時(shí)達(dá)到了治療效果，提高了患者依從性，是防治高血壓制劑的新方向[15]。一項(xiàng)32 331例患者參與的研究表明，單片復(fù)方制劑降壓治療患者的依從性高于自由藥物聯(lián)合治療的2l%[16]。馬來酸依那普利與葉酸在體內(nèi)同步崩解、吸收，同步控制血漿血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）與Hcy，從而阻斷由于高Hcy引起的ACE升高，及ACE升高導(dǎo)致的Hcy的惡性循環(huán)[17]。此外，葉酸通過降低Hcy而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞繼而促使馬來酸依那普利發(fā)揮降壓作用，減輕腎小球?yàn)V過膜損傷，且馬來酸依那普利對腎小球基底膜具有修復(fù)作用，防治了腎功能進(jìn)行性損害，而腎臟是清除Hcy的主要器官，馬來酸依那普利與葉酸協(xié)同增效，減輕了腎臟代謝負(fù)擔(dān)[18]。本次研究對比了馬來酸依那普利葉酸復(fù)合制劑與厄貝沙坦+葉酸組合用藥在H型高血壓患者中的應(yīng)用情況，兩種方案從治療第8周開始血漿Hcy水平，表現(xiàn)出了組間差異。從方差分析來看，時(shí)間因素差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明馬來酸依那普利葉酸具有時(shí)間蓄積效應(yīng)，同時(shí)A組患者單一服用一種藥物，其依從性較B組好，且復(fù)合制劑具有協(xié)同增效作用，這些都是A組能夠達(dá)到持續(xù)降低血漿Hcy水平的重要因素。雷蔚等在對比馬來酸依那普利葉酸復(fù)合制劑與厄貝沙坦聯(lián)合葉酸、氨氯地平聯(lián)合葉酸的效果時(shí)指出，3種方案在治療第4周時(shí)血漿Hcy均較治療前顯著降低，治療第8周時(shí)，前兩種治療方案血漿Hcy水平均較治療4周時(shí)顯著下降，而復(fù)合制劑組在降低血漿Hcy效果上要優(yōu)于厄貝沙坦聯(lián)合葉酸[19]。這與本次研究結(jié)果一致，共同說明復(fù)合制劑在控制血漿Hcy方面具有優(yōu)勢。此外，本次研究還觀察了降壓與降Hcy共同效果的對比，A組在在3個(gè)月時(shí)雖然沒有表現(xiàn)明顯的優(yōu)勢，但是在12個(gè)月時(shí)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示復(fù)合制劑對H型高血壓療效的遠(yuǎn)期優(yōu)勢值得肯定。胡暉等在觀察64例H型高血壓患者持續(xù)服用馬來酸依那普利葉酸1年時(shí)血壓與同型半胱氨酸含量時(shí)認(rèn)為，治療3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月的血壓值均顯著低于單一服用馬來酸依那普利膠囊者，且前者血漿Hcy含量在4個(gè)時(shí)間上也顯著低于后者，對H型高血壓療效顯著[20]。雖然，胡暉對H型高血壓患者的指標(biāo)觀察是分開的，但其數(shù)據(jù)同樣說明馬來酸依那普利葉酸片對降壓、降Hcy具有持續(xù)效應(yīng)，與本次研究結(jié)果異曲同工。

綜上所述，馬來酸依那普利葉酸片在降低H型高血壓患者血漿Hcy水平方面具有持續(xù)性，近期、遠(yuǎn)期效果均較好。在未來研究中，擬對不同血壓水平的H型高血壓患者服用馬來酸依那普利葉酸片情況進(jìn)行觀察，為臨床制定合理、科學(xué)的治療方案提供更多參考。

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