醫(yī)療器械生物學(xué)試驗如何融入GLP管理

【作 者】向健，楊立峰，田勝慧，曹穗蘭，顏林

廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗所，廣州市，510080

在臨床上，直接或間接與人體組織和血液接觸，或需要在人體內(nèi)長期使用的醫(yī)療器械，由于其質(zhì)量的好壞直接關(guān)系到使用者的生命安危，應(yīng)用于臨床前必須進(jìn)行一系列生物學(xué)評價[1]。醫(yī)療器械生物學(xué)評價是建立在毒理學(xué)理論基礎(chǔ)上的研究，其最終評價結(jié)論需要現(xiàn)有的或以往研究信息的綜合分析，更需要生物學(xué)試驗結(jié)果的支撐。而良好的質(zhì)量管理，則是生物學(xué)試驗獲得有效結(jié)果的重要前提。

1 我國醫(yī)療器械生物學(xué)試驗質(zhì)量管理概況

目前，我國醫(yī)療器械生物學(xué)試驗主要在各級醫(yī)療器械檢測機構(gòu)中開展，這些機構(gòu)大多執(zhí)行CNASCL01《檢測與校準(zhǔn)實驗室能力認(rèn)可準(zhǔn)則》（等同于ISO/IEC 17025）作為質(zhì)量管理體系。而國際上，如美國、日本及OECD各成員國等則要求醫(yī)療器械生物學(xué)試驗在符合GLP(Good Laboratory Practice)的實驗室中開展。另外，在法規(guī)要求上，我國目前只對國外企業(yè)遞交的注冊申請資料要求符合GLP，而尚未強制要求國內(nèi)產(chǎn)品的注冊申報資料符合GLP[2-3]。這嚴(yán)重影響了我國醫(yī)療器械試驗數(shù)據(jù)的國際互認(rèn)，從而在很大程度上制約了我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的國際化發(fā)展。

2 ISO/IEC 17025與GLP的異同

ISO/IEC 17025和GLP是在世界范圍內(nèi)得到廣泛認(rèn)可的兩種質(zhì)量體系。其中，ISO/IEC 17025主要用于指導(dǎo)各檢測領(lǐng)域和校準(zhǔn)實驗室的運作，重點用于評價實驗室校準(zhǔn)或檢測能力能否達(dá)到預(yù)期的要求[4]。而GLP主要是針對為化學(xué)品登記管理機構(gòu)安全性評價提供試驗數(shù)據(jù)的實驗室而制定的管理要求，是指有關(guān)非臨床安全性評價研究機構(gòu)運行管理和非臨床安全性評價研究項目全過程的質(zhì)量管理要求。其目的在于嚴(yán)格控制試驗的每個環(huán)節(jié)，以確保試驗結(jié)果的真實性、完整性和可靠性。

ISO/IEC 17025和GLP都是為了保證試驗數(shù)據(jù)的有效性。兩者在很多方面都有相同之處，但同時也存在各自特定的要求（詳見下表1）[5]。我國醫(yī)療器械檢測機構(gòu)可在執(zhí)行ISO/IEC 17025的基礎(chǔ)上融入GLP的通用原則，以彌補現(xiàn)行質(zhì)量體系的不足，進(jìn)一步完善醫(yī)療器械生物學(xué)試驗的質(zhì)量管理。

3 醫(yī)療器械生物學(xué)試驗融入GLP管理的實施要點

3.1 組織機構(gòu)和人員

符合GLP的醫(yī)療器械檢測機構(gòu)應(yīng)建立完善的組織管理體系，配備機構(gòu)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量保證部門、專題負(fù)責(zé)人和相應(yīng)的工作人員。他們采用分工負(fù)責(zé)制，是一個有機的整體[6]。

表1 ISO/IEC 17025與GLP在試驗過程管理方面的主要差別Tab.1 The main diあerence between ISO/IEC 17025 and GLP in the text process management

3.1.1 機構(gòu)負(fù)責(zé)人（FM）

研究機構(gòu)負(fù)責(zé)人（FM）是全面負(fù)責(zé)機構(gòu)運行管理的崗位，對確保研究工作的科學(xué)性、合理性、GLP遵循性負(fù)有全面的管理責(zé)任。作為醫(yī)療器械GLP機構(gòu)的FM，應(yīng)負(fù)責(zé)統(tǒng)籌人員安排、培訓(xùn)計劃、資源分配、儀器設(shè)備、試驗材料、檔案管理等工作，以保障研究工作的順利開展，并對醫(yī)療器械研究數(shù)據(jù)、結(jié)果、結(jié)論和總結(jié)報告的科學(xué)性和真實性負(fù)有法律和行政方面的責(zé)任。

3.1.2 質(zhì)量保證部門（QAU）

質(zhì)量保證部門（QAU）是醫(yī)療器械生物學(xué)試驗貫徹、執(zhí)行GLP的關(guān)鍵。符合GLP要求的醫(yī)療器械檢測機構(gòu)應(yīng)設(shè)立獨立的QAU，由其負(fù)責(zé)制定質(zhì)量保證計劃，管理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，進(jìn)行基于研究、基于設(shè)施、基于過程的質(zhì)量檢查，以及審查試驗方案及總結(jié)報告等工作。質(zhì)量保證人員（QA）不僅要熟悉醫(yī)療器械的試驗項目、試驗方法、檢測技術(shù)等方面的知識，還要求精通GLP原則及其實施細(xì)則和檢查要求。

3.1.3 專題負(fù)責(zé)人（SD）

ISO/IEC 17025并不要求任命專題負(fù)責(zé)人（SD），而按照GLP要求，F(xiàn)M應(yīng)針對每個試驗項目指定相應(yīng)的SD。SD在試驗開始前應(yīng)充分了解被檢器械的材料特性、組成結(jié)構(gòu)、臨床使用等相關(guān)背景資料，謹(jǐn)慎制定試驗計劃和試驗方案，并確保相關(guān)人員了解試驗方案并嚴(yán)格按照方案進(jìn)行試驗。在試驗開展過程中應(yīng)及時掌握試驗進(jìn)度，確保及時、準(zhǔn)確、完整地記錄原始記錄。另外，SD還要及時處理QAU提出的問題，保證試驗操作的GLP符合性。試驗結(jié)束后負(fù)責(zé)收集試驗記錄和數(shù)據(jù)、綜合分析試驗結(jié)果并撰寫總結(jié)報告。

3.2 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）

標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）是指書面的操作程序，是為了保證醫(yī)療器械生物學(xué)試驗每一個工作環(huán)節(jié)都能按要求有效實施和完成而制定的書面文件。ISO/IEC 17025中的質(zhì)量手冊與GLP中的SOP類似，但I(xiàn)SO/IEC 17025未對質(zhì)量手冊的具體內(nèi)容作出詳細(xì)規(guī)定，而GLP則對SOP內(nèi)容有詳細(xì)的要求。符合GLP要求的醫(yī)療器械生物學(xué)試驗機構(gòu)應(yīng)根據(jù)GLP原則并結(jié)合檢驗業(yè)務(wù)需要制定一套完善的SOP，以確保試驗數(shù)據(jù)的可靠性和一致性。由于大部分醫(yī)療器械生物學(xué)試驗項目涉及實驗動物的使用，除了制定一般管理性的SOP，還需特別注重完善實驗動物設(shè)施運行、實驗動物飼養(yǎng)管理及動物實驗操作等方面SOP的建立。

3.3 試驗方案

與ISO/IEC 17025質(zhì)量體系下按標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行檢驗不同， GLP要求每項研究開始前，均應(yīng)起草一份試驗方案，由QAU審查并經(jīng)SD批準(zhǔn)后生效，試驗相關(guān)人員及部門應(yīng)嚴(yán)格按照試驗方案進(jìn)行操作。醫(yī)療器械生物學(xué)試驗主要參照GB/T 16886（ISO 10993）系列標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行，其中的細(xì)胞毒性試驗、刺激類試驗、急性全身毒性試驗等試驗項目，由于試驗周期短，多采用廣泛使用的、常規(guī)的技術(shù)方法，且試驗開展的頻率較高，可考慮采用標(biāo)準(zhǔn)方案的方式[7]。即在機構(gòu)內(nèi)可參照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)預(yù)先生效一份標(biāo)準(zhǔn)方案供常規(guī)試驗使用，而不必針對每項試驗起草試驗方案。對于亞慢性/慢性全身毒性、植入后局部反應(yīng)等標(biāo)準(zhǔn)中未作出統(tǒng)一方法要求的試驗項目，則可在標(biāo)準(zhǔn)方案的基礎(chǔ)上，結(jié)合試驗樣品的理化特性及臨床使用特點來制定適合的方案。

3.4 儀器設(shè)備與設(shè)施

對于儀器設(shè)備的管理，ISO/IEC 17025與GLP在原則上基本一致。但針對試驗設(shè)施，GLP中提出了更為詳細(xì)的要求：

（1）實驗動物設(shè)施。實驗動物設(shè)施應(yīng)能滿足檢測需要，并能根據(jù)所飼養(yǎng)實驗動物的生理需要調(diào)控溫濕度、壓差、通風(fēng)和照明燈環(huán)境條件。實驗動物設(shè)施的條件應(yīng)當(dāng)與所使用的實驗動物級別相符，布局合理，具備檢疫和患病動物的隔離、治療設(shè)施，具備清洗消毒設(shè)施，具備飼料、墊料、籠具及其他實驗用品的存放設(shè)施，能避免實驗系統(tǒng)、受試物、廢棄物等之間發(fā)生相互污染。

（2）供試品保管、制備設(shè)施。檢測機構(gòu)對于供試品的接收、保管及制備需設(shè)立獨立房間或區(qū)域，相關(guān)設(shè)施應(yīng)滿足不同供試品對于貯藏條件的要求，以確保供試品的穩(wěn)定性。對于醫(yī)療器械的生物學(xué)試驗，考慮到產(chǎn)品加工過程中的添加劑、殘留物、滅菌方式等都可能在臨床使用中對人體健康產(chǎn)生影響，因此，試驗中多采用器械成品作為試驗樣品。而由于大部分器械已作滅菌處理，試驗機構(gòu)應(yīng)具備超凈工作臺等無菌操作設(shè)施，以避免供試品在制備過程中受到污染。

（3）檔案保管設(shè)施。GLP要求對于檔案資料應(yīng)具有相應(yīng)的保管設(shè)施，以防止未經(jīng)授權(quán)批準(zhǔn)的人員接觸檔案。計算機化的檔案設(shè)施應(yīng)具有阻止未經(jīng)授權(quán)訪問和病毒防護等安全措施。檔案保管設(shè)施還需具備能有效控制火、水、蟲、鼠、電力中斷等危害因素的設(shè)備。

（4）試驗廢棄物收集和處置設(shè)施。區(qū)別于一般的化學(xué)實驗，醫(yī)療器械生物學(xué)試驗中除了會產(chǎn)生化學(xué)廢液，還有實驗動物尸體、染血實驗用品、注射器、針頭等醫(yī)療廢棄物。試驗機構(gòu)應(yīng)具備收集和處置試驗廢棄物的實施，對于不在機構(gòu)內(nèi)處置的廢棄物，應(yīng)具備暫存或轉(zhuǎn)運的條件。

3.5 試驗材料

3.5.1 樣品和對照品的使用和管理

根據(jù)GLP要求，每一批受試物和對照品的理化性質(zhì)均應(yīng)記錄。對于醫(yī)療器械的生物學(xué)試驗而言，其關(guān)鍵就是要對試驗樣品的化學(xué)表征相關(guān)信息，如器械生產(chǎn)過程中的加工助劑和殘留物、釋放物質(zhì)和分解產(chǎn)物的可能性以及材料的組成鑒別等進(jìn)行收集并記錄[8]。另外，受試物和對照品應(yīng)有專人保管，有完善的接收、登記和分發(fā)的手續(xù)。對于試驗持續(xù)時間較長的研究，如重復(fù)毒性試驗，所使用的每一批浸提液或樣品均應(yīng)當(dāng)留取足夠的樣本，以備重新分析的需要，并在試驗完成后作為檔案予以歸檔保存。

3.5.2 樣品制備

GLP要求樣品制備過程應(yīng)有詳細(xì)的記錄。醫(yī)療器械生物學(xué)試驗與直接評價主要化學(xué)成分的毒性試驗不同，由于樣品通常由多種原材料構(gòu)成，對其進(jìn)行生物學(xué)試驗時多使用原材料或樣品浸提液作為受試物，且有些器械不能整體用于浸提液的制備。因此，在樣品制備時應(yīng)詳細(xì)記錄試驗材料的選擇部位和選擇依據(jù)、處理方法、所采用的浸提條件等信息。

關(guān)于樣品浸提液的制備，GB/T 16886.12《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第12部分：樣品制備和參照材料》給出了推薦的浸提介質(zhì)、浸提比例及浸提條件。但由于浸提本身是一個復(fù)雜的過程，受多方面因素的影響，且多數(shù)情況下，器械材料中所含的毒性物質(zhì)、其溶出性和穩(wěn)定性多數(shù)也屬未知，因此，理論上并不存在適用于所有材料的高效率的浸提液制備方法。符合GLP的醫(yī)療器械生物學(xué)試驗，應(yīng)針對樣品特性選擇合適的浸提條件，還需記錄具體的浸提開始時間、浸提結(jié)束時間，及自浸提結(jié)束到染毒結(jié)束的時間，以保證其在試驗使用過程中的穩(wěn)定性。GLP對樣品濃度的均一性和穩(wěn)定性也有要求，對于醫(yī)療器械生物學(xué)試驗，應(yīng)考慮進(jìn)行浸提率確認(rèn)試驗，以保證可溶出物能得到盡可能大的毒性暴露。

3.6 試驗系統(tǒng)

醫(yī)療器械生物學(xué)試驗中的試驗系統(tǒng)主要包括實驗動物和細(xì)胞，它們是生物學(xué)試驗的重要硬件條件之一，其質(zhì)量直接關(guān)系著試驗結(jié)果的準(zhǔn)確性。因此，符合GLP要求的醫(yī)療器械生物學(xué)試驗，應(yīng)重視實驗動物和細(xì)胞的質(zhì)量管理。

醫(yī)療器械生物學(xué)試驗中的實驗動物使用應(yīng)按照GB/T 16886.2-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第2部分：動物福利要求》[9]的規(guī)定，并遵循“3R”原則。在試驗方案實施前，應(yīng)得到實驗動物倫理委員會的批準(zhǔn)。對實驗動物的來源、送達(dá)日期、數(shù)量、健康情況等信息應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)記錄。新購入動物應(yīng)進(jìn)行隔離檢疫，患病動物應(yīng)及時給予隔離、治療等處理[9]。實驗動物所處的環(huán)境及相關(guān)用具應(yīng)定期清潔消毒，實驗動物的飼料、墊料、飲水應(yīng)定期檢驗以確保其符合營養(yǎng)或污染控制標(biāo)準(zhǔn)，其檢驗結(jié)果應(yīng)作為原始記錄歸檔保存。對于醫(yī)療器械生物學(xué)試驗中所使用的細(xì)胞資源，應(yīng)詳細(xì)記錄其來源、數(shù)量、質(zhì)量屬性、接收日期等信息，并在合適的環(huán)境條件下保存和操作使用。使用前應(yīng)當(dāng)開展適用性評估，如出現(xiàn)細(xì)胞狀態(tài)不能滿足試驗要求等情況應(yīng)給予適當(dāng)處理并重新評估其使用性。

3.7 資料檔案

ISO/IEC 17025并未對試驗資料的歸檔提出明確要求，而根據(jù)GLP要求，專題負(fù)責(zé)人應(yīng)確保包括試驗方案原件、原始數(shù)據(jù)、標(biāo)本、檢測報告、留樣受試物和對照品、總結(jié)報告原件以及試驗相關(guān)的各種文件按SOP的規(guī)定及時歸檔。其他不屬于研究檔案范疇的資料，如質(zhì)量檢查記錄、人員檔案、環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)等，應(yīng)規(guī)定其具體歸檔事項及負(fù)責(zé)人員。

4 結(jié)語

目前，醫(yī)療器械GLP已在國際上廣泛實行，而我國由于對醫(yī)療器械的監(jiān)管起步較晚，其法律法規(guī)建立尚不完善，如今尚未強制要求醫(yī)療器械生物學(xué)試驗按照GLP開展，也尚未頒布適用于醫(yī)療器械生物學(xué)評價的GLP法規(guī)。這不僅影響了我國醫(yī)療器械臨床前研究數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、有效性及可溯源性，同時也阻礙了我國醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊與國際接軌的步伐。因此，建立并實行醫(yī)療器械GLP是醫(yī)療器械規(guī)范化管理的重要一步，是保證醫(yī)療器械生物學(xué)試驗質(zhì)量的重要舉措。目前，我國大部分醫(yī)療器械檢測機構(gòu)執(zhí)行ISO/IEC 17025質(zhì)量體系，其與GLP有相同之處也存在差異性。將GLP的通用原則融入醫(yī)療器械生物學(xué)試驗的質(zhì)量管理當(dāng)中，有利于完善醫(yī)療器械生物學(xué)試驗的質(zhì)量管理，也有助于為我國實行醫(yī)療器械GLP打好基礎(chǔ)。