生物可吸收支架在急性冠狀動(dòng)脈綜合征中應(yīng)用的Meta分析

張立博 鄧婧 魏向龍

生物可吸收支架（bioresorbable vascular scaffold， BVS）的出現(xiàn)，給冠心病的介入治療帶來了新的選擇。BVS的藥物涂層可以像目前廣泛使用的藥物洗脫支架（drug eluting stent，DES）一樣降低支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率，同時(shí)，支架在分解后可以使冠狀動(dòng)脈的舒縮功能恢復(fù)。目前研究最多的為Absrob BVS（雅培，美國(guó)）支架，其涂層藥物為目前廣泛使用的依維莫司，該支架藥物釋放時(shí)間為30 d，支架置入后6個(gè)月內(nèi)多聚乳酸骨架開始吸收，2年左右吸收完全［1］。關(guān)于BVS可以降低主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生率的情況在很多研究中得到證實(shí)，且在近來很多對(duì)比BVS和DES的研究中進(jìn)一步驗(yàn)證了BVS的安全性和優(yōu)于DES的特征［2-4］。近期關(guān)于BVS的臨床研究逐漸增加，其中有不少研究包含了急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome， ACS）的患者。本研究對(duì)有關(guān)BVS在ACS患者中應(yīng)用的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，探討B(tài)VS在ACS患者中應(yīng)用是否仍能獲益。

1 對(duì)象與方法

1. 1 入選標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

入選研究符合以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）分組比較BVS與DES的對(duì)照研究或亞組分析；（2）入選的研究群體為ACS，包括不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina pectoris， UA），急性 ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction； STEMI）和急性非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction； NSTEMI）；（3）對(duì)照組及試驗(yàn)組必須有報(bào)道臨床事件發(fā)生的具體數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表的研究，或來源于相同研究但入組病例有重復(fù)者；（2）未報(bào)道具體數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)無法提取；（3）缺乏對(duì)照組。

1. 2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Cochrane central register of controlled trials等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間限于近10年的文獻(xiàn)，截止時(shí)間2016年12月。英文檢索詞包括：bioresorbable vascular scaffold，Absorb stents，Absorbable Implants，everolimuseluting stents，Drug-Eluting Stents等。同時(shí)我們還手工檢索納入美國(guó)心臟病學(xué)院、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)及歐洲心臟病學(xué)會(huì)相關(guān)會(huì)議論文或摘要，也包括一些相關(guān)專業(yè)網(wǎng)址（www.tctmd.com， www.crtonline.org和www.clinicaltrial.gov）等。

1. 3 終點(diǎn)事件

主要終點(diǎn)事件為各研究定義的MACE， 包括死亡、心肌梗死、靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建。因?yàn)椴煌芯坷锏牡谝唤K點(diǎn)事件定義不完全一致，包含的死亡可能為心源性或全因死亡，心肌梗死為非致死性心肌梗死或廣義的心肌梗死等情況。因此，我們提取各研究的第一終點(diǎn)事件為MACE。本Meta分析的次級(jí)研究終點(diǎn)為：心源性死亡、心肌梗死、靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建及血栓事件。靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建、死亡、心肌梗死的定義與所納入文獻(xiàn)一致，血栓事件根據(jù)ARC標(biāo)準(zhǔn)定義為明確血栓事件及可能血栓［5］。器械成功定義為支架送入靶病變的位置成功釋放，并且輸送系統(tǒng)被成功撤回，同時(shí)支架展開后支架內(nèi)殘余狹窄＜ 30%［6］。

1. 4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2位研究者分別、獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，交叉核對(duì)，如遇分歧共同討論解決或由第三人裁定。研究的特點(diǎn)、基線資料等從每篇納入文獻(xiàn)中提取，包括：性別、年齡、支架類型、臨床事件、隨訪時(shí)間等。

1. 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

我們根據(jù)Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 5.1.0的指導(dǎo)進(jìn)行薈萃分析。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均采用Stata12.0軟件進(jìn)行。本研究臨床終點(diǎn)為二分類變量，合并二分類數(shù)據(jù)后，對(duì)其治療效應(yīng)量及相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)誤或可信區(qū)間進(jìn)行Meta分析，并能得到Q統(tǒng)計(jì)量和I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。選擇相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）和95%置信區(qū)間（CI）作為二分類數(shù)據(jù)治療效應(yīng)量的表達(dá)。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選擇隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型，即Q統(tǒng)計(jì)量的P值≥0.05或I2≤50%，認(rèn)為研究間異質(zhì)性不大，選擇固定效應(yīng)模型；Q統(tǒng)計(jì)量的P值＜0.05或I2＞50%，則認(rèn)為研究間異質(zhì)性大，選擇隨機(jī)模型。隨機(jī)模型采用Der Simonianand Laird（D-L）方法，其異質(zhì)性估計(jì)和固定效應(yīng)模式采用Mantel and Haenszel（M-H）方法。根據(jù)隨訪期限不同進(jìn)行分層分析。

2 結(jié)果

2. 1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究的基本特征

初檢共檢索出文獻(xiàn)700篇，嚴(yán)格篩選后共納入7項(xiàng)研究［7-15］，5項(xiàng)為非隨機(jī)對(duì)照研究，2項(xiàng)為隨機(jī)對(duì)照研究。共包含2206例患者，其中BVS組853例，DES組1353例。文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果見圖1，篩選的7項(xiàng)研究的基本特征見表1，入選研究的患者基線資料特點(diǎn)見表2，所有患者介入治療情況見表3。

2. 2 Meta 分析結(jié)果

2. 2. 1 MACE 發(fā)生情況 共 6 項(xiàng)研究［7-10，12-13，15］納入此分析中，未納入的一項(xiàng)研究中非致死性心肌梗死和靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建人數(shù)可能存在重疊，因而無法提取總MACE（包含死亡、非致死性心肌梗死、靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建）。共納入患者1991例，BVS組 818例，DES組 1173例，BVS組 有 51例（6.2%）發(fā) 生 MACE，DES組 有76例（6.5%）發(fā)生MACE，兩組患者M(jìn)ACE發(fā)生率比較（RR 1.0，95%CI 0.70～1.43，P=0.991），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。按隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，兩組患者M(jìn)ACE時(shí)間發(fā)生情況在隨訪時(shí)間分別為6個(gè)月（RR 1.21，95%CI 0.65～2.23，P=0.563），≥ 12 月（RR 1.08，95%CI 0.72～1.63，P=0.703），24月（RR 0.75，95%CI 0.42～1.34，P=0.332）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2，表4）。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

表1 7項(xiàng)研究設(shè)計(jì)基本特征

表2 兩組患者的臨床特征

圖2 兩組患者主要不良心血管事件發(fā)生情況比較

表3 介入情況一覽表

2. 2. 2 全因死亡和心源性死亡（圖3～4，表4） 有4項(xiàng)研究報(bào)道了全因死亡［9，12-14］，共 966例患者，BVS組401例，DES組565例。BVS組的全因死亡率為1.7%，DES組全因死亡15例（2.6%），兩組患者全因死亡率比較（RR 0.78，95% CI 0.31～2.00，P=0.634），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3）。7篇［8-10，12-15］報(bào)道了心源性死亡，發(fā)生在BVS組10例（10/853，1.2%），27例發(fā)生在DES組（27/1353，2.0%），兩組心源性死亡發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR 0.63，95%CI 0.30～1.31， P=0.212）（ 圖 4）。兩 組患者心源性死亡發(fā)生率在隨訪6個(gè)月（RR 0.66，95%CI 0.19～2.34，P=0.520）、≥12個(gè)月（RR 0.74，95%CI 0.34～1.62，P=0.454）及 24 個(gè)月（RR 0.26，95%CI 0.05～1.42，P=0.120）時(shí)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

2. 2. 3 心肌梗死 納入的所有 7 項(xiàng)研究［8-10，12-15］中都可提取關(guān)于心肌梗死發(fā)生情況的數(shù)據(jù)，進(jìn)行Meta分析后得出，BVS組853患者中25例（2.9%）發(fā)生心肌梗死，DES組1353患者中28例（2.1%）發(fā)生心肌梗死。兩組患者心肌梗死發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR 1.43，95%CI 0.83～2.47，P=0.381）。而在隨訪24個(gè)月的2項(xiàng)研究中進(jìn)行Meta分析，BVS組（4/166，2.4%）心肌梗死發(fā)生率卻低于DES組（9/195，4.6%），兩組心肌梗死發(fā)生率（RR 0.53，95%CI 0.16～1.68，P=0.280）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖5，表4）。

圖3 兩組患者全因死亡事件發(fā)生情況比較

圖4 兩組患者心源性死亡發(fā)生情況比較

2. 2. 4 血栓事件 共有 6 項(xiàng)研究［9-10，12-15］報(bào)道各組血栓事件發(fā)生情況，BVS組血栓事件發(fā)生率為2.1%（17/813）高于DES組的血栓發(fā)生率（1.0%，13/1296），兩組患者血栓事件發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR 2.29，95%CI 1.07～4.93，P=0.034）。分 別 對(duì) 隨 訪 6 個(gè) 月（RR 1.89，95%CI 0.73～4.90，P=0.194）及隨訪時(shí)間≥ 12個(gè)月（RR 2.69，95%CI 0.97～7.49，P=0.063）研究進(jìn)行 Meta分析，BVS組血栓發(fā)生率均高于DES組，但兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4，圖6）。

2. 2. 5 靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建 共有7項(xiàng)研究［7-10，12-15］報(bào)道了各組的靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建率。BVS組靶病變血運(yùn)重建發(fā)生率為3.3%（28/853），DES組靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建發(fā)生率為2.8%（38/1353），然而兩組靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR 1.53，95%CI 0.80～2.27，P=0.270）（表 4，圖7）。

圖5 兩組患者心肌梗死發(fā)生情況比較

圖6 兩組患者血栓事件比較

圖7 兩組患者靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建發(fā)生情況比較

表4 兩組各類結(jié)局事件的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

3 討論

DES晚期風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生機(jī)制包括：慢性炎癥反應(yīng)，血管舒張、收縮功能的喪失，支架梁的斷裂，血管失去原來的彎曲形態(tài)及新生的動(dòng)脈粥樣硬化等。由于DES支架金屬和聚合物的持續(xù)存在，DES的長(zhǎng)期有效性和安全性就受到不同程度的影響［16］。BVS集合了前期PCI各種技術(shù)平臺(tái)的優(yōu)勢(shì)，為心肌再灌注提供了一個(gè)安全、有效的方案，可以有效地防止支架內(nèi)再狹窄、血管收縮性重構(gòu)以及晚期恢復(fù)靶血管彈性［17］。對(duì)目前關(guān)于BVS和DES的研究試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析后，認(rèn)為BVS至少在兩年內(nèi)的療效不劣于DES，但是這些分析大部分都排除了ACS。

本研究結(jié)果認(rèn)為，與DES組相比，BVS組在支架置入后6個(gè)月以及12個(gè)月，MACE發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在12～24個(gè)月中，兩組間的死亡和（或）心源性死亡率、靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建率比較亦差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。值得注意的是，本研究顯示BVS組的血栓事件發(fā)生率較DES組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與其他的分析類似［18］。

BVS支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率增加，其可能機(jī)制是較厚的支架梁觸發(fā)血小板聚集［19］；BVS內(nèi)最小管腔直徑減小，會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)；非最優(yōu)化置入支架會(huì)導(dǎo)致支架定位不準(zhǔn)確和膨脹不全，進(jìn)一步導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)血流狀態(tài)的改變，從而誘發(fā)血栓瀑布事件［20］。高壓擴(kuò)張會(huì)導(dǎo)致支架梁斷裂，誘發(fā)血栓形成［21］，病變部位準(zhǔn)備不充分會(huì)導(dǎo)致BVS遲發(fā)性回縮，導(dǎo)致血栓形成［22］。

BVS置入后，延遲發(fā)生的血栓另一個(gè)可能的機(jī)制：在支架被完全降解前，殘余的支架梁會(huì)突入到管腔，引發(fā)血流動(dòng)力學(xué)改變和血流剪切應(yīng)力的變化，導(dǎo)致血栓形成［23］。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，BVS組血栓仍有增加的趨勢(shì)，但是兩組間血栓事件的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，樣本量也在逐漸減少，這可能是導(dǎo)致差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因。

綜上所述，在對(duì)ACS患者進(jìn)行介入干預(yù)時(shí)，置入BVS，與目前廣泛使用的DES相比，MACE發(fā)生率、死亡率、心肌梗死發(fā)生率和靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建率均相當(dāng)，但是血栓事件的發(fā)生率在BVS組較高。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以驗(yàn)證。