成人動(dòng)脈導(dǎo)管未閉合并重度肺動(dòng)脈高壓介入治療術(shù)后分析

李海嶸 陳關(guān)良 方小麗 蔡興赳

動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（ patent ductus arteriosus，PDA）是常見(jiàn)的先天性心臟病，較房間隔缺損（atrial septal defect，ASD）和 室 間 隔 缺 損（ventricular septal defect，VSD）更易引起重度肺動(dòng)脈高壓（ pulmonary arterial hypertension，PAH）。若治療不及時(shí)，絕大部分可導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力增高，艾森曼格綜合征發(fā)生率可高達(dá)50%［1］，故部分成人患者就診時(shí)已合并重度PAH，其中判斷PAH性質(zhì)為動(dòng)力型的患者仍有介入治療機(jī)會(huì)，介入治療即刻及長(zhǎng)期隨訪效果好［2-6］。然而部分患者術(shù)前存在重度PAH，術(shù)后肺動(dòng)脈收縮壓（systolic pulmonary artery pressure，sPAP）并未完全降至正常，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后PAH再次加重而出現(xiàn)右心衰竭癥狀，被認(rèn)為是術(shù)后遲發(fā)性PAH［1］。目前對(duì)PDA介入封堵術(shù)后遲發(fā)性PAH研究報(bào)道較少。本研究回顧性分析PDA 并發(fā)重度PAH 介入封堵術(shù)后肺動(dòng)脈壓力變化特點(diǎn)，以及其與術(shù)后遲發(fā)性PAH 的關(guān)系，為臨床治療提供一定的依據(jù)，降低術(shù)后遲發(fā)性PAH 的發(fā)生率。

1 對(duì)象與方法

1. 1 研究對(duì)象

2010年7月至2017年7月共納入海南省人民醫(yī)院56例PDA并發(fā)重度PAH，并成功實(shí)施介入封堵術(shù)。其中男15例，女41例，年齡18～55（31.3±11.6）歲，身高147～173（155.3±4.7）cm，體重 42～65（52.2±6.3）kg。所有患者有完整的臨床資料包括心電圖、經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖、X 線胸片等，并經(jīng)心導(dǎo)管檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；孤立性PDA，未合并其他先天性心臟病和其他需心臟外科治療的心臟疾患；術(shù)前經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖測(cè)量 sPAP ＞70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），經(jīng)導(dǎo)管測(cè)量肺循環(huán)血流量/體循環(huán)血流量（pulmonaryto-systemic flow ratio，Qp/Qs）＞1. 5。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18歲（全身麻醉對(duì)患者血流動(dòng)力學(xué)存在較明顯影響，故本研究?jī)H納入18 周歲及以上且可以局部麻醉實(shí)施介入治療的患者）；特發(fā)性或其他原因引起的PAH；不適宜經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖測(cè)量肺動(dòng)脈壓；有PDA介入治療禁忌證。所有患者術(shù)前簽署知情同意書(shū)。

1. 2 研究方法

所有手術(shù)患者均在心電監(jiān)測(cè)下進(jìn)行手術(shù)，導(dǎo)管測(cè)量肺動(dòng)脈高壓。計(jì)算肺動(dòng)脈平均壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP），mPAP=（收縮壓＋ 2×舒張壓）/3。Qp/QS=主動(dòng)脈血氧飽和度-混合體靜脈血氧飽和度/肺靜脈血氧飽和度-肺動(dòng)脈血氧飽和度。封堵過(guò)程與常規(guī)PDA封堵術(shù)一致［7］。封堵器及配件由深圳先健科技公司提供。經(jīng)試封堵評(píng)價(jià)符合以下條件釋放封堵器：（1）患者癥狀改善或無(wú)不適癥狀，心率、心律和血氧無(wú)明顯異常；（2）封堵完全，無(wú)中、大量殘余分流；（3）主動(dòng)脈壓力無(wú)明顯下降，sPAP下降＞25%或mPAP下降＞25%或下降30 mmHg 以上［4-5］。

1. 3 隨訪

所有患者術(shù)后24 h行心電圖、經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查，術(shù)后1、3、6、12個(gè)月各隨訪1 次，此后每年隨訪1 次（酌情可增加隨訪次數(shù)及方式）。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖測(cè)量肺動(dòng)脈壓力方法：測(cè)量三尖瓣反流速度。根據(jù)Bernoulli 方程計(jì)算sPAP，以sPAP＞30 mmHg作為患者術(shù)后 PAH 標(biāo)準(zhǔn)［8-9］。PAH 分級(jí)［1］：sPAP 正常為 15～30 mmHg，輕度為 31～45 mmHg，中度為46～70 mmHg，重度為＞70 mmHg。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2. 1 封堵術(shù)后即刻結(jié)果

研究納入的56例患者均成功實(shí)施封堵治療。封堵術(shù)后所有患者的自覺(jué)癥狀均有不同程度的改善。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖測(cè)量PDA最窄內(nèi)徑6～14（10.2±3.7）mm，封 堵 傘 肺 動(dòng) 脈 端 直 徑 12～24（14.7±5.2）mm。術(shù)后即刻sPAP 恢復(fù)正常18 例（32.1%），另有 輕 度PAH 25例（ 44. 6%）、中度 PAH 8例（ 14.3%）和重度PAH 5 例（ 8. 9%）。封堵術(shù)后sPAP［（49.6 ± 18.3）mmHg 比（95.3 ± 23.1）mmHg，P＜0.01］，肺動(dòng)脈舒張壓［（23.3 ± 12.7）mmHg比（53.6 ± 12.2）mmHg，P ＜ 0.01］，mPAP［（30.7 ±15.5）mmHg比（69.8 ± 14.3）mmHg，P＜0.01］較術(shù)前均顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 表1） 。

2. 2 封堵術(shù)后隨訪結(jié)果

隨訪1～7 年（隨訪中位時(shí)間4年） ，患者均存活。術(shù)后輕度PAH患者在隨訪的6個(gè)月內(nèi)肺動(dòng)脈壓恢復(fù)正常。中度PAH患者在1年內(nèi)降為輕度或恢復(fù)正常。重度PAH患者中度以上PAH持續(xù)存在，2例在隨訪的1年內(nèi)降為中度，2例在隨訪的2年內(nèi)降為中度。1例（1.8%）重度PAH男性患者（28歲，圖1），術(shù)前sPAP為110 mmHg，術(shù)后1個(gè)月sPAP降至73 mmHg，期間重度PAH持續(xù)存在，在隨訪的第3年因暈厥就診，測(cè)量sPAP 186 mmHg，考慮為遲發(fā)性PAH。

3 討論

本研究表明，在PDA合并重度PAH但Qp/Qs＞1. 5患者中，術(shù)后sPAP可顯著降低，有32.1%患者術(shù)后即刻PAP恢復(fù)正常。在隨訪過(guò)程中，術(shù)后PAH為輕、中度的患者，肺動(dòng)脈壓力在1年內(nèi)恢復(fù)正?；蚪抵凛p度，即使術(shù)后存在重度PAH，除1例出現(xiàn)遲發(fā)性PAH外，其余也穩(wěn)定在中度PAH水平。說(shuō)明按照歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）成人先天性心臟病處理指南［10］建議，將Qp/Qs＞1.5作為PDA合并重度PAH介入封堵治療適應(yīng)證，本研究中大部分患者（98.2%）從中獲益。

表1 56例患者封堵術(shù)前后肺動(dòng)脈壓力比較（ mmHg，

表1 56例患者封堵術(shù)前后肺動(dòng)脈壓力比較（ mmHg，

注：1 mmHg=0.133 kPa

觀察指標(biāo) 封堵術(shù)前 封堵術(shù)后 P值肺動(dòng)脈收縮壓 95.3 ± 23.1 49.6 ± 18.3 ＜0.01肺動(dòng)脈舒張壓 53.6 ± 12.2 23.3 ± 12.7 ＜0.01肺動(dòng)脈平均壓 69.8 ± 14.3 30.7 ± 15.5 ＜0.01

圖1 以經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖測(cè)量遲發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者肺動(dòng)脈收縮壓

成人PDA合并重度PAH是否具有介入封堵治療適應(yīng)證的關(guān)鍵在于判斷是否為動(dòng)力型PAH。對(duì)判斷為動(dòng)力型PAH者實(shí)施介入封堵，去除了使肺動(dòng)脈壓力增高的病因，可以延緩甚至逆轉(zhuǎn)PAH進(jìn)展。而判斷為阻力型PAH者則應(yīng)留下缺損，保留右向左分流的通道，利于后期延緩PAH進(jìn)展。目前國(guó)內(nèi)外各中心對(duì)PAH性質(zhì)判斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)判斷為動(dòng)力型PAH的患者介入治療總體效果好，封堵成功率 95.24%～100%，并發(fā)癥 0～10%［1，3-4，11-12］。本研究根據(jù)ESC成人先天性心臟病處理指南［10］建議，以Qp/Qs＞ 1. 5 作為區(qū)分動(dòng)力型和阻力型PAH標(biāo)準(zhǔn)，長(zhǎng)期隨訪期間仍有8. 9% （5例）患者存在術(shù)后持續(xù)性PAH，1例（1.8%）發(fā)生遲發(fā)性PAH，說(shuō)明該標(biāo)準(zhǔn)可以作為動(dòng)力型PAH與阻力型PAH標(biāo)準(zhǔn)。因Qp/Qs觀察指標(biāo)是近幾年提出的，本研究開(kāi)始時(shí)尚未采用這一觀察指標(biāo)，故未在術(shù)中測(cè)量記錄，有待今后進(jìn)一步研究證實(shí)，以于討論可靠的介入封堵術(shù)指標(biāo)。新近研究［13］顯示，以試封堵術(shù)后Qp/Qs作為判斷指標(biāo)可能更為可靠，如果試封堵術(shù)后Qp/Qs＜0.5，可釋放封堵器封堵PDA，隨訪觀察發(fā)現(xiàn)術(shù)后sPAP將完全恢復(fù)正常。但對(duì)于Qp/Qs＞ 0.5患者而言，即使封堵術(shù)后sPAP顯著下降，日后也必然存在術(shù)后持續(xù)性PAH。但此研究也僅為單中心研究報(bào)道，尚需多中心協(xié)作前瞻性研究或待大樣本薈萃研究進(jìn)一步證實(shí)。

遲發(fā)性PAH 是相對(duì)于術(shù)后持續(xù)性PAH而言。此類(lèi)患者由于術(shù)前即存在重度PAH，術(shù)后sPAP并未完全降至正常，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后PAH可再次加重而出現(xiàn)右心衰竭。遲發(fā)性PAH患者由于手術(shù)干預(yù)失去了缺損的緩沖作用，病死率大大增加，有研究表明其預(yù)后與特發(fā)性PAH相似［14-15］。有注冊(cè)研究顯示，室間隔缺損關(guān)閉術(shù)后遲發(fā)性PAH發(fā)生率約2%，房間隔缺損術(shù)后遲發(fā)性PAH發(fā)生率約3%［16-18］，但目前報(bào)道的一般都是外科手術(shù)治療后相關(guān)研究，內(nèi)科介入封堵術(shù)后遲發(fā)性PAH研究較少，關(guān)于PDA介入封堵術(shù)后遲發(fā)性PAH更是少有報(bào)道。本研究1例患者在隨訪的第3年發(fā)生遲發(fā)性PAH，發(fā)生率為1.8%，推測(cè)其可能原因?yàn)椋海?）肺血管叢樣病變的個(gè)體差異。術(shù)前主動(dòng)脈-肺動(dòng)脈大量的左向右分流造成肺血管床阻力增高，引起肺血管收縮和重構(gòu)，出現(xiàn)PAH。雖然絕大多數(shù)患者在PDA封堵術(shù)后主動(dòng)脈-肺動(dòng)脈分流被阻斷，PAH可以下降甚至恢復(fù)正常，但因其肺血管叢樣血管病變存在個(gè)體差異而無(wú)法逆轉(zhuǎn)，個(gè)別患者在術(shù)后仍為重度的sPAP作用下還會(huì)繼續(xù)進(jìn)展，導(dǎo)致PAH惡化。（2）發(fā)生節(jié)段性PAH。部分患者PDA缺損內(nèi)徑大，早期即出現(xiàn)重度PAH，導(dǎo)致肺血管床長(zhǎng)期缺乏正常的肺血流灌注，造成部分肺血管床發(fā)育不良。PDA封堵術(shù)后這種發(fā)育欠佳的肺血管床內(nèi)難以容納突然增加的肺血流，使sPAP持續(xù)處于較高水平，最終導(dǎo)致節(jié)段性PAH形成。（3）特發(fā)性PAH。由于目前對(duì)PAH病理生理機(jī)制研究仍未明確，部分患者事實(shí)上為PDA合并特發(fā)性PAH，在這種情況下行PDA介入封堵術(shù)，引起PAH發(fā)生的病因仍未解除，病情持續(xù)進(jìn)展加重導(dǎo)致PAH惡化。值得注意的是，該例遲發(fā)性PAH發(fā)生在術(shù)后即刻PAH仍為重度患者，發(fā)生率高達(dá)20%，提示對(duì)試封堵術(shù)后仍為重度PAH的患者需慎重決定是否永久封堵，或是否還需進(jìn)一步評(píng)價(jià)其他參數(shù)，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

因本研究觀察樣本量較大，其中部分患者居于偏遠(yuǎn)山區(qū)，超聲心動(dòng)圖的檢測(cè)是和當(dāng)?shù)蒯t(yī)療機(jī)構(gòu)協(xié)調(diào)后完成的，故未采用右心導(dǎo)管檢查隨診。雖然超聲心動(dòng)圖估測(cè)sPAP值與右心導(dǎo)管測(cè)量有一定的差異，但對(duì)評(píng)價(jià)是否存在PAH而言，兩者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［19］。本研究側(cè)重于診斷術(shù)后PAH的發(fā)生情況，且長(zhǎng)期隨訪中采用右心導(dǎo)管檢查難以維持良好的依從性和數(shù)據(jù)的一致性，故本研究統(tǒng)一采用超聲心動(dòng)圖檢測(cè)sPAP，保證了隨訪的依從性和數(shù)據(jù)的一致性。此后隨訪亦均在1年以上，此期間多次行超聲心動(dòng)圖測(cè)量，也為診斷PAH提高了準(zhǔn)確性。

總之，成人PDA合并重度PAH在術(shù)前對(duì)PAH性質(zhì)判斷準(zhǔn)確前提下，介入治療仍是安全、有效的治療辦法，但現(xiàn)有判斷動(dòng)力型PAH、阻力型PAH方法仍需進(jìn)一步總結(jié)、完善。遲發(fā)性PAH機(jī)制仍未完全明確，尚需進(jìn)一步基礎(chǔ)或臨床研究證實(shí)，以減少和避免遲發(fā)性PAH發(fā)生，使更多的患者獲益。