廖作莊

【關(guān)鍵詞】肉桂多酚；藥理作用；作用機(jī)制

中圖分類號(hào)：R969 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.03.027

肉桂（cinnamomi cortex），原名菌桂、牡桂，為樟科常綠喬木植物肉桂（cittrlalllolltum cassia presl）的干燥樹(shù)皮，具有悠久的用藥歷史。其性味辛、甘，大熱，歸腎、脾、心、肝經(jīng)，具有補(bǔ)火助陽(yáng)、散寒止痛、溫通經(jīng)脈的功效[1]，主要分布于我國(guó)廣西、廣東、云南等地[2]。肉桂多酚（CPS）是肉桂的主要成分之一，目前已鑒定出結(jié)果的化學(xué)成分主要為類黃酮類及其多聚體化合物，包括兒茶素，表兒茶精，肉桂多酚A2、A3、A4，甲基羥基查耳酮，表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（EGCG），A型原花青素，B型原花青素 （單倍體、二聚體、三聚體、多聚體），縮合單寧，阿魏酸等[3]。最近幾年，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)肉桂多酚的研究取得了較大進(jìn)展，現(xiàn)對(duì)肉桂多酚的藥理作用及其機(jī)制研究進(jìn)行綜述。

1抗炎作用

Hong JW等[4]研究發(fā)現(xiàn)肉桂水提部位總多酚對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的小鼠炎癥模型具有抗炎作用，其機(jī)制可能與下調(diào)血清TNF-α、IL-6和 IκBα 水平及抑制JNK、p38和ERK1/2的活化有關(guān)。Rathi B 等[5]研究CPS對(duì)大鼠亞慢性（大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎）、亞急性（棉球誘導(dǎo)的肉芽腫） 和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型急性（角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠爪水腫）的抗炎作用，與空白對(duì)照組比較，CPS（100和200 mg/kg） 處理組大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎的足體積減小，棉球肉芽腫干重減少了3440%和38.92%，大鼠爪水腫縮爪潛伏期（PWT） 增加了16.66%和20.73%，其機(jī)制與降低血清中TNF-α的水平有關(guān)。此外，Vetal S等[6]的研究也表明肉桂多酚中的A型原花青素具有抗炎作用。Aswar UM等[7]通過(guò)鼻腔給予A型原花青素（3、10和30 g/kg）研究了肉桂多酚中A型原花青素對(duì)卵清蛋白（OVA）誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性過(guò)敏性鼻炎BALB/c小鼠的作用，發(fā)現(xiàn)A型原花青素（10和30 g/kg）顯著減少鼻腔摩擦和噴嚏次數(shù)，生化指標(biāo)（血清IgE、組胺）、血液學(xué)、形態(tài)學(xué)（脾肺器官相對(duì)重量）和病理（鼻黏膜和脾臟）參數(shù)明顯降低?，F(xiàn)有的研究表明，肉桂多酚的抗炎作用機(jī)制主要是抑制相關(guān)炎癥因子和引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的抗原及組胺等。

2免疫調(diào)節(jié)作用

Lee BJ等[8]研究發(fā)現(xiàn)肉桂水提取物在anti-CD3誘導(dǎo)的細(xì)胞因子反應(yīng)以及p38、JNK、ERK1/2、STAT4的活化上具有免疫調(diào)節(jié)作用。姜偉奇[9]研究發(fā)現(xiàn)肉桂多酚具有免疫抑制活性，對(duì)絲裂原（ConA和LPS）誘導(dǎo)的脾淋巴細(xì)胞增殖有顯著的抑制作用；在抗CD3淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)中，肉桂多酚也具有濃度依賴的抑制淋巴細(xì)胞的增殖作用。隨后在對(duì)淋巴細(xì)胞培養(yǎng)上清中細(xì)胞因子的產(chǎn)生的檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，肉桂多酚對(duì)IFN-γ和IL-17產(chǎn)生的抑制作用最為顯著，其作用機(jī)制可能是通過(guò)抑制p38、ERK的磷酸化水平從而抑制IFN-γ和IL-17的產(chǎn)生。姜偉奇進(jìn)一步通過(guò)動(dòng)物模型體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證肉桂多酚在體內(nèi)的免疫抑制作用。在遲發(fā)型超敏反應(yīng)中，口服肉桂多酚提取物能顯著抑制DTH小鼠耳腫脹水平，并對(duì)淋巴細(xì)胞的增殖及細(xì)胞因子IFN-γ和IL-2的產(chǎn)生均有顯著抑制作用；在牛Ⅱ型膠原誘導(dǎo)的小鼠關(guān)節(jié)炎中，肉桂多酚提取物對(duì)足腫脹程度有一定的抑制趨勢(shì)，并對(duì)腹腔巨噬細(xì)胞株Raw2647產(chǎn)生的NO有顯著的抑制作用。

3抗腫瘤作用

Schoene NW等[10～11]研究發(fā)現(xiàn)肉桂總多酚可抑制急性淋巴性白血病細(xì)胞增殖，其可能機(jī)制是通過(guò)調(diào)節(jié)p38MAPK和細(xì)胞周期蛋白B1兩種信號(hào)蛋白，破壞細(xì)胞周期G2/M期中磷酸化/去磷酸化作用，阻礙細(xì)胞周期G2/M期的進(jìn)程。Assadollahi V等[12]在Schoene NW研究的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)肉桂多酚能抑制HL-60細(xì)胞系的增殖，表明該提取物的抗腫瘤效應(yīng)與濃度和時(shí)間相關(guān)，這一過(guò)程與肉桂水提物促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，停止細(xì)胞周期G1期相關(guān)聯(lián)。研究[13]發(fā)現(xiàn)肉桂水提取物能有效抑制宮頸癌SiHa細(xì)胞增殖，并能進(jìn)一步誘導(dǎo)SiHa細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能是下調(diào)MMP-2和Her-2蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)鈣通道信號(hào)，消除線粒體膜電位有關(guān)，從而抑制惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

4降血糖作用

肉桂多酚降血糖作用很早就有研究。2004年，李宗孝等[14]研究發(fā)現(xiàn)肉桂多酚中的甲基羥基查耳酮能有效刺激胰島素受體的自生磷酸化反應(yīng)，抑制糖原移解酶激酶-3β（GSK-3β）活性，促進(jìn)葡萄糖吸收，刺激糖原合成。2008年，Anderson等[15]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)富含A型多酚的肉桂水提物能夠提高代謝綜合征和多囊卵巢綜合征等胰島素耐受的相關(guān)疾病患者的胰島素敏感性。Qin B等[16]研究發(fā)現(xiàn)肉桂水溶性提取物能上調(diào)胰島素敏感性相關(guān)基因（1r，lral，Ira2，Pi3K和Aktl）的表達(dá)水平。2011年，李誠(chéng)等人[17]對(duì)鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠給予肉桂水提物（含肉桂多酚28%）140 mg/（kg·d），連續(xù)給藥28天后血糖下降43.4%。盧兆蓮等[18]發(fā)現(xiàn)原花青素（A型200 mg/kg，B型300 mg/kg）能明顯下調(diào)STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠血糖水平。也有研究認(rèn)為原花青素是肉桂水提物中主要的抗糖尿病的成分[19]。2012年，Cheng DM等[20]發(fā)現(xiàn)肉桂水提物中的多酚有明顯的類胰島素作用，能降低高血糖小鼠的空腹血糖水平，其機(jī)制可能與降低肝臟糖異生調(diào)節(jié)因子葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-Pase）和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）的水平有關(guān)。盧兆蓮[21]以HepG2細(xì)胞模型為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)肉桂多酚作用24 h后明顯降低胞內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（GLUl2）、G-6-Pase和PEPCK的mRNA表達(dá)水平，有效改善了HepG2細(xì)胞的胰島素抵抗。2013年，姜瓊等人[22]研究肉桂多酚對(duì)STZ致糖尿病小鼠的作用，與對(duì)照組相比能明顯降低血糖。Li R等[23]研究也發(fā)現(xiàn)肉桂多酚對(duì)STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型具有降血糖作用，明顯降低氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平和iNOS、NF-κB的表達(dá)。2017年，Liao Z等[24]研究發(fā)現(xiàn)肉桂多酚對(duì)STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的降糖作用與上調(diào)胰島素水平和下調(diào)TNF-α、NF-κB水平有關(guān)。大量實(shí)驗(yàn)證明肉桂多酚具有降血糖的作用，其機(jī)制可能是類胰島素作用，增加胰島素的敏感性，改善胰島抵抗，促進(jìn)胰島素分泌，抑制炎癥及刺激糖原合成。

5抗氧化作用

2001年，Jarvill-Taylor等[25]研究發(fā)現(xiàn)肉桂中提取的羥基查耳酮可清除自由基，抗脂質(zhì)過(guò)氧化，降低由于自由基增多而加重糖尿病及并發(fā)癥發(fā)生的可能。2012年，Khuwijitjaru等[26]在研究中發(fā)現(xiàn)DPPH自由基清除能力和總酚含量呈線性正相關(guān)，有力地證明了肉桂多酚的抗氧化能力。2013年，Li R等[23]通過(guò)ELISA法測(cè)定，肉桂多酚（0.3，0.6，1.2 g·kg-1·d-1）給藥組血清中氧化應(yīng)激標(biāo)記物水平顯著降低。2014年，IM K等[27]對(duì)STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠分別給予同等劑量不同濃度（75%、45%、15%）肉桂標(biāo)準(zhǔn)提取物肉桂多酚，結(jié)果表明肉桂多酚含量越高，抗氧化能力越強(qiáng)。肉桂多酚與其他兒茶素多酚相似，具有較強(qiáng)的還原作用，其抗氧化作用機(jī)制主要是通過(guò)酚羥基與氧結(jié)合及清除生物體內(nèi)的自由基。

6神經(jīng)保護(hù)作用

星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹是缺血性損傷細(xì)胞毒性腦水腫的一個(gè)組成部分，與氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙等多因素有關(guān)。實(shí)驗(yàn)證明植物多酚因具有抗氧化性在缺血性損傷中起保護(hù)作用，防止缺血損傷相關(guān)的退行性改變。2009年，Panickar等[28]在研究中發(fā)現(xiàn)肉桂多酚能有效治療缺氧缺糖所致的C6神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（CCL-107）腫脹，其機(jī)制可能是減弱了線粒體膜電位的去極化。2014年，Qin等[29]用肉桂多酚（10，20 μg/ml）在大鼠C6膠質(zhì)細(xì)胞中孵育24 h后，檢測(cè)到C6膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+結(jié)合蛋白S100 β分泌增加，S100 β表達(dá)增強(qiáng)。與對(duì)照組相比，肉桂多酚處理組沉默信息調(diào)節(jié)因子l、2、3，細(xì)胞賴以生存的去乙?；福[瘤抑制蛋白和p53基因的含量增加。研究結(jié)果表明，肉桂多酚通過(guò)上調(diào)促存活蛋白，激活促分裂原活化蛋白激酶通路，下調(diào)促炎細(xì)胞因子蛋白水平發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

7其他作用

隨著研究的不斷深入，特別是近幾年的研究表明，肉桂多酚在收斂止血、平喘、脂肪存儲(chǔ)、治療阿爾茨海默病、抑制HIV-1病毒及調(diào)節(jié)內(nèi)分泌等方面也表現(xiàn)出藥理學(xué)活性。在早期的研究中，Newall CA等[30]研究表明肉桂多酚中單寧成分具有收斂作用，內(nèi)服能延緩胃排空，對(duì)胃腸道潰瘍、出血和腹瀉等具有治療作用。也有研究證明肉桂多酚的抗氧化作用可以防止多元不飽和脂肪酸過(guò)氧化反應(yīng)，從而保持細(xì)胞膜的完整性，可用于局部止血[31]。2013年，Kandharea AD等[32]首次發(fā)現(xiàn)肉桂多酚中A型原花青素具有平喘作用，能顯著降低OVA誘導(dǎo)大鼠哮喘的杯狀細(xì)胞增生和肺組織中炎性細(xì)胞浸潤(rùn)的水平，并降低總蛋白（肺和支氣管肺泡灌洗液）和白蛋白（肺、支氣管肺泡灌洗液和血清）。 2016年，Lee SG [33]發(fā)現(xiàn)肉桂提取物，可能通過(guò)增加白色脂肪細(xì)胞的脂質(zhì)存儲(chǔ)能力具有抗糖尿病作用，其機(jī)制為肉桂多酚在3T3-L1前脂肪細(xì)胞分化的起始階段促進(jìn)脂肪細(xì)胞的脂質(zhì)儲(chǔ)存和增加脂肪酸氧化能力，這可能是預(yù)防肥胖引起的2型糖尿病探索方向之一。Kang YJ 等[34]用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)肉桂提取物對(duì)中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（CHO）細(xì)胞作用，發(fā)現(xiàn)肉桂提取物皮樹(shù)脂醇4 μg/ml能抑制淀粉樣前體蛋白（APP）淀粉樣途徑產(chǎn)生β-淀粉樣物（Aβ），即β-分泌酶和γ-分泌酶，具有預(yù)防和治療阿爾茨海默?。ˋD）的潛在作用；Connell BJ 等[35]研究發(fā)現(xiàn)A型原花青素三聚體是天然藥物中第一個(gè)對(duì)HIV-1有顯著抑制作用的成分，其機(jī)制主要是通過(guò)與病毒包膜糖蛋白結(jié)合，也可以向下調(diào)節(jié)T細(xì)胞耗竭標(biāo)記Tim-3和PD-1，是一個(gè)具有很好應(yīng)用前景，能夠產(chǎn)生較大社會(huì)效益的新藥。2017年，Bento-Bernardes T等[36]研究表明，雌性大鼠在哺乳期攝入肉桂水提取物（400 mg·kg-1·d-1）可引起幼鼠性別特異性的內(nèi)分泌輕微改變，雄性幼鼠胰島素水平較低，而雌性幼鼠血糖較低。在成年后，只有雌性后代表現(xiàn)出激素水平改變，主要表現(xiàn)在血清瘦素、脂聯(lián)素及胰島素水平降低，并降低血糖。其機(jī)制尚未清楚。

8前景展望

肉桂作為藥食兩用的植物，在我國(guó)地理分布廣，藥材資源十分豐富，長(zhǎng)期以來(lái)在民間廣泛應(yīng)用。肉桂具有多種活性成分，近幾年國(guó)內(nèi)外主要集中在對(duì)肉桂提取物（如肉桂醛，肉桂多酚等）的藥理學(xué)活性研究。肉桂多酚是肉桂水提取物中的重要組成部分，具有降糖、抗腫瘤、抗炎、抗氧化、收斂止血、平喘、脂肪存儲(chǔ)、治療阿爾茨海默病、抑制HIV-1病毒及調(diào)節(jié)內(nèi)分泌等多種藥理活性。對(duì)肉桂多酚藥理作用及其機(jī)制研究做綜述總結(jié)，可以為進(jìn)一步純化肉桂多酚中的單體化合物及深入研究其藥理學(xué)活性和作用靶點(diǎn)奠定基礎(chǔ)，為開(kāi)發(fā)利用我國(guó)特有的民族藥品提供科學(xué)的參考依據(jù)。

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