慢性腎臟病不同分期患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究

甘文倩 王潔 李雪斌 黃美鶯 馬瑞英 楊彩梅

【摘要】 目的 研究慢性腎臟?。–KD）與患者認(rèn)知功能障礙（CI）的相關(guān)性，探討早期預(yù)防CI發(fā)生，延緩其向癡呆進(jìn)展的方法。 方法 選取右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院門(mén)診體檢健康者36例，為健康對(duì)照組（A組），另選取在右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科住院符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的124例CKD患者，根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）分為三組：CKD1～2期組（B組，n=36）、CKD3～4期組（C組，n=59）、CKD5期非透析組（D組，n=29），記錄所有入選者的Scr、GFR、Hcy、UA、β2-MG、Ca、P、Hb、Alb、TG、TC、HDL、LDL、VLDL等檢驗(yàn)指標(biāo)。運(yùn)用蒙特利爾（MoCA）認(rèn)知評(píng)估量表對(duì)所有入選者的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)分并記錄。分析正常人與CKD患者發(fā)生CI的情況以及不同分期CKD患者發(fā)生CI的情況，尋找CKD患者發(fā)生CI的危險(xiǎn)因素及保護(hù)因素，提出預(yù)防及延緩CKD患者發(fā)生CI的方法。結(jié)果 （1）使用秩和檢驗(yàn)對(duì)四組的GFR及MoCA評(píng)分進(jìn)行分析，隨著腎功能下降，MoCA評(píng)分下降，四組的MoCA評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），組間兩兩比較，B組與A組，C組與D組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。使用χ2檢驗(yàn)對(duì)四組的CI進(jìn)行分析，四組的CI發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），CKD患者普遍存在CI，隨著腎功能下降，CKD患者CI發(fā)生率逐漸增加，但C組與D組CI發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。（2）使用方差分析對(duì)四組的各檢驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：Scr、Hcy、UA、β2-MG、Ca、P、Hb、Alb、TG、TC、HDL、VLDL比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），LDL比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。隨著腎功能下降，CKD患者體內(nèi)Scr、Hcy、UA、β2-MG、P、TG、TC、VLDL水平有上升趨勢(shì)，Hb、Alb、Ca水平則有下降趨勢(shì)。（3）使用單因素分析對(duì)一般資料及各檢驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行分析，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的Scr、GFR、β2-MG、UA、Ca、Alb、TC、Hb、P、Hcy、TG納入二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示Hb、P、Hcy、TG差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或0.01），Scr、GFR、β2-MG、UA、Ca、Alb、TC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；P、Hcy、TG是CKD患者發(fā)生CI的危險(xiǎn)因素，Hb是CKD患者發(fā)生CI的保護(hù)因素。結(jié)論 與普通人群相比，CKD患者更容易發(fā)生CI，且隨著腎功能下降CI發(fā)生率升高；高TG、高Hcy、高P、低Hb是CKD患者發(fā)生CI的危險(xiǎn)因素。

【關(guān)鍵詞】 慢性腎臟??；認(rèn)知功能障礙；相關(guān)性

中圖分類號(hào)：R692 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.03.006

【Abstract】 Objective To study correlation between chronic kidney disease （CKD） and cognitive impairment （CI），so as to explore the methods of early prevention of cognitive dysfunction and to delay its progression to dementia.Methods 36 persons who underwent healthy physical examination from outpatient clinics of the Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities were selected as health control group（group A）.124 CKD patients who were hospitalized in the Renal Department of the Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities were divided into the following three groups according to glomerular filtration rate （GFR）：CKD 1 to 2 stage group （group B，n=36），CKD 3 to 4 stage group （group C，n=59），CKD 5 stage with non-dialysis group （group D，n=29）.And then，test indexes including Scr，GFR，Hcy，UA，β2-MG，Ca，P，Hb，Alb，TG，TC，HDL，LDL and VLDL of all participants were recorded.And montreal cognitive assessment（MoCA）scale was used to evaluate and record the cognitive function of all the participants.In addition，the occurrence of CI in normal persons and patients with CKD at different stages was analyzed，and the risk factors and protective factors of CI in patients with CKD were found out to propose methods to prevent and delay the occurrence of CI in patients with CKD.Results （1） The GFR and MoCA scores of the four groups were analyzed by rank sum test.The MoCA score decreased with the decline of renal function，difference in MoCA scores among the four groups was statistically significant（P<0.01）.Pairwise comparison showed that difference between the group B and the group A as well as that between the group C and the group D was not statistically significant（P>0.05）.The CI incidence of the four groups was analyzed by χ2 test，and there was statistically significant difference in CI incidence among the four groups （P<0.01）.CI was prevalent in CKD patients，the incidence gradually increased with the decrease of renal function，but there was no statistically significant difference in CI incidence between the group C and the group D（P>0.05）.（2） The analysis of the test indexes of the four groups by variance analysis showed that the difference of Scr，Hcy，UA， β2-MG，Ca，P，Hb，Alb，TG，TC，HDL and VLDL was statistically significant（P<0.01），but the difference of LDL was not statistically significant（P>0.05）.With the decrease of renal function in patients with CKD，the levels of Scr，Hcy，UA，β2-MG，P，TG，TC and VLDL increased and the levels of HB，Alb and Ca decreased.（3） General data and test indexes were analyzed by univariate analysis.Scr，GFR，β2-MG，UA，Ca，Alb，TC，Hb，P，Hcy and TG with statistical significance were included in binary Logistic regression analysis，which showed that the difference of Hb，P，Hcy and TG was statistically significant（P<0.05 or 0.001），and the difference of Scr，GFR，β2-MG，UA，Ca，Alb and TC was not statistically significant（P>0.05）.In addition，P，Hcy and TG were risk factors of CI for CKD patients，and Hb was the protective factor of CI in patients with CKD.Conclusion Compared with general people，CI was more likely to occur in patients with CKD，and the incidence of CI increases with the decline of renal function，and high TG，high Hcy，high P and low Hb are the risk factors of CI in CKD patients.

3 討論

3.1 腎功能對(duì)CI的影響

隨著人口老齡化加劇，CKD患者逐年攀升，其發(fā)病率為8%～16%，已成為一個(gè)全球性的公共健康問(wèn)題[4～5]。CKD患者中普遍存在CI，其發(fā)生率較一般人高，一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)CKD患者比非CKD患者更容易發(fā)生認(rèn)知功能受損，而且CKD患者認(rèn)知功能受損的發(fā)生率隨著腎功能水平下降而明顯增加，也有研究發(fā)現(xiàn)CI不僅僅發(fā)生在終末期腎病患者，在早期CKD患者中也存在[2，6]。本實(shí)驗(yàn)提示隨著腎功能下降，MoCA評(píng)分下降，四個(gè)組的MoCA評(píng)分比較差異顯著，但B組與A組，C組與D組比較差異不大，早期CKD患者與非CKD患者M(jìn)oCA評(píng)分比較無(wú)差異，C組與D組MoCA評(píng)分比較差異不顯著。在對(duì)健康人及不同分期CKD患者CI的比較中發(fā)現(xiàn)，四組的CI發(fā)生率差異顯著，但C組與D組比較差異不大。提示CKD患者普遍存在CI，隨著腎功能下降，CKD患者CI發(fā)生率增加，早期CKD患者中也存在CI，但中晚期CKD患者CI發(fā)生率差別不大，可能是本研究納入研究樣本較少，后期可加大樣本量，把CKD患者進(jìn)行更細(xì)的分組，進(jìn)一步研究不同分期CKD患者發(fā)生CI的情況。CKD患者機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂嚴(yán)重，采用單因素分析各個(gè)檢驗(yàn)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，Scr、GFR、Hcy、UA、β2-MG、Ca、P、Hb、Alb、TG、TC差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，將以上指標(biāo)納入二元Logistic回歸分析，結(jié)果提示高P、高Hcy、高TG、低Hb是CKD患者發(fā)生CI的危險(xiǎn)因素。

3.2 血脂對(duì)CKD患者發(fā)生CI的影響

TC和TG在維持神經(jīng)細(xì)胞完整性和神經(jīng)傳遞中具有重要作用，但血脂與認(rèn)知功能受損的關(guān)系在不同人群、性別、年齡會(huì)有不同的影響，具體的作用關(guān)系尚無(wú)定論。本研究發(fā)現(xiàn)，四個(gè)組的年齡差異不明顯，而TG、HDL、TC、VLDL比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，LDL差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)過(guò)回歸分析發(fā)現(xiàn)TG是CKD患者發(fā)生CI的危險(xiǎn)因素。較高水平的TC、TG和LDL-C會(huì)大大增加認(rèn)知功能受損的風(fēng)險(xiǎn)，可能是高脂血癥對(duì)神經(jīng)細(xì)胞淀粉樣前體蛋白代謝造成影響，加速β-AP的產(chǎn)生和沉積，促進(jìn)神經(jīng)炎性原纖維和神經(jīng)炎的形成，加速認(rèn)知功能受損或癡呆的進(jìn)程[7]。呂躍斌[8]對(duì)2228名65歲及以上老年人進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)血脂水平在不同年齡、性別之間有差異，女性較男性高，稍年輕老年人較高齡老年人高，其中血脂與認(rèn)知功能的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)，在高齡老年人中血脂對(duì)認(rèn)知功能有保護(hù)作用。出現(xiàn)這樣的現(xiàn)象可能是受不同年齡段老年人代謝特點(diǎn)和生理特征影響。而一些體外實(shí)驗(yàn)曾表明，膽固醇可作為一種抗氧化物質(zhì)，延緩或阻止癡呆的進(jìn)展。血脂與CI的研究尚未明確，且在CKD體內(nèi)，有著嚴(yán)重的內(nèi)環(huán)境紊亂，影響因素更大。血脂與CKD患者CI的關(guān)系有待商榷，仍需更多的前瞻性實(shí)驗(yàn)，更大的調(diào)查人群，更多的體外實(shí)驗(yàn)證明。

3.3 Hb、Hcy對(duì)CKD患者發(fā)生CI的影響

本研究發(fā)現(xiàn)，低Hb是CKD患者發(fā)生CI的危險(xiǎn)因素，改善貧血可降低CKD患者發(fā)生CI的風(fēng)險(xiǎn)，四個(gè)組的Hb比較差異顯著，隨著腎功能下降，Hb逐漸下降。貧血是CKD患者常見(jiàn)并發(fā)癥，多為促紅細(xì)胞生成素（EPO） 生成減少引起的小細(xì)胞低色素性貧血。低水平EPO可影響認(rèn)知功能，對(duì)骨髓增生異常綜合征（MDS）患者行EPO制劑干預(yù)治療，簡(jiǎn)易智力狀況檢查法（MMSE）評(píng)分升高，患者認(rèn)知功能和生活質(zhì)量得到改善[9]。貧血時(shí)血液的載氧能力下降會(huì)引起腦組織的供氧不足，人體通過(guò)增加腦血流量（CBF）改善大腦的缺氧狀況，CBF明顯增加與認(rèn)知功能降低有關(guān)，而改善患者的貧血狀況后CBF會(huì)降低[10]。臨床上我們可以通過(guò)改善CKD患者貧血狀態(tài)防止CI的發(fā)生，也可以通過(guò)補(bǔ)充EPO，在改善CKD患者貧血的同時(shí)也可以改善CKD患者認(rèn)知功能。Hcy是蛋氨酸的一種中間代謝產(chǎn)物，隨著腎功能下降，CKD患者血清Hcy水平逐漸升高，85%以上的CKD患者存在高Hcy血癥[11]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示Hcy是CKD患者發(fā)生CI的危險(xiǎn)因素，四組的Hcy比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨著腎功能下降，體內(nèi)Hcy水平升高。大量的研究報(bào)告顯示，高Hcy血癥可損傷血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，從而導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)生，有學(xué)者在對(duì)150例老年冠心病患者血Hcy的研究中，發(fā)現(xiàn)Hcy蓄積在內(nèi)皮細(xì)胞中時(shí)會(huì)造成血管內(nèi)皮損傷，引起動(dòng)脈粥樣硬化[12～13]。Hcy升高是導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的一個(gè)危險(xiǎn)因素，高Hcy血癥與腦白質(zhì)體積的減小及認(rèn)知功能的下降有明顯的相關(guān)性，Hcy可能通過(guò)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、降低血管彈性、對(duì)神經(jīng)元的直接毒性作用、引起β淀粉樣蛋白和tau蛋白增多等多種機(jī)制引起CI[14]。臨床上我們可以通過(guò)適當(dāng)添加維生素B12和葉酸來(lái)降低血Hcy水平，預(yù)防CI發(fā)生發(fā)展。

3.4 血P及其他因素對(duì)CKD患者發(fā)生CI的影響

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)隨著腎功能下降，尿P排泄下降，血P水平升高，高血P、血Ca在軟組織結(jié)合成磷酸鈣沉積，降低血Ca，進(jìn)而抑制近曲小管產(chǎn)生1，25-（OH）2D3（骨化三醇） ，從而刺激甲狀旁腺分泌甲狀旁腺激素。鈣磷沉積物、增高的血P及甲狀旁腺功能亢進(jìn)會(huì)導(dǎo)致血管鈣化。頸動(dòng)脈狹窄可降低腦組織血流量，頸動(dòng)脈重度狹窄患者存在腦白質(zhì)損傷，而腦白質(zhì)損傷與CI有關(guān)[15～16]。本研究結(jié)果提示血P是CKD患者發(fā)生CI的危險(xiǎn)因素，四組的血P比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨著腎功能下降，血P水平升高，增高的血P可能通過(guò)影響血管或直接對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生作用而促進(jìn)CI發(fā)生發(fā)展。CKD患者發(fā)生CI可能是多重因素相互作用的結(jié)果，患者體內(nèi)內(nèi)環(huán)境紊亂嚴(yán)重，各種因腎功能下降而在體內(nèi)積蓄的分子可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致精神神經(jīng)癥狀，但大量的實(shí)驗(yàn)尚未證明這些毒素的作用。CKD患者血中毒素在顱內(nèi)血管積聚，使血管通透性增加，影響離子通道，最終引起神經(jīng)細(xì)胞傳導(dǎo)和處理信息障礙[17]。本研究結(jié)果顯示隨著CKD分期增高，Scr、UA、β2-MG水平升高，Alb、Ca水平下降，提示隨著腎功能下降，Scr、UA、β2-MG等經(jīng)腎臟排泄的中、小分子物質(zhì)清除率下降，體內(nèi)Scr、UA、β2-MG水平升高。

CKD及CI的發(fā)展都是一個(gè)長(zhǎng)期而緩慢的過(guò)程，早期診斷率低，后期治療效果差，并且CI是癡呆的高危因素，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，給家庭與社會(huì)帶來(lái)沉重的生活壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究提示P、Hcy、TG是CKD患者發(fā)生CI的危險(xiǎn)因素，Hb是CKD患者發(fā)生CI的保護(hù)因素。在臨床上可早期對(duì)CKD患者CI危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)，預(yù)防并延緩CI向癡呆進(jìn)展，可有效提高CKD患者生存及生活質(zhì)量。

參 考 文 獻(xiàn)

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