非移植相關(guān)性閉塞性細(xì)支氣管炎6例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

楊錫光，陳衛(wèi)松，徐繼林，陳慧，朱丹

（金華市中心醫(yī)院，浙江 金華 321000）

閉塞性細(xì)支氣管炎 （Bronchiolitis obliterans，BO）為臨床上少見的導(dǎo)致進(jìn)行性呼吸困難及氣流受阻的細(xì)支氣管閉塞性疾病，受累的部位主要為內(nèi)徑<2mm的細(xì)支氣管。BO的分型主要包括移植相關(guān)性和非移植相關(guān)性，成人非移植相關(guān)性BO罕見，目前我國僅以個案報(bào)道為主[1-2]，預(yù)后極差?，F(xiàn)回顧性分析本院收集6例非移植相關(guān)性BO的臨床資料，增加對BO的了解。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2013年8月-2017年8月本院確診的非移植相關(guān)性BO 6例為研究對象。6例均為女性，年齡 17～45 歲，平均（27.3±9.5）歲。病程 6～24 個月，平均（13.00±5.83）個月。6 例均有進(jìn)行性活動后胸悶，4例伴咳嗽，1例伴有咳痰及發(fā)熱。2例有肺結(jié)核病史，1例有腹部腫塊病史，該患者入院后手術(shù)病理診斷明確為腹腔Castleman病，1例有吸入有害氣體作業(yè)史，1例為剖宮產(chǎn)術(shù)后。查體5例未及明顯干濕性啰音，1例咳痰伴發(fā)熱者及可聞及少許干濕性啰音。實(shí)驗(yàn)室檢查示補(bǔ)體輕度下降4例，抗核抗體陽性及結(jié)核感染T細(xì)胞檢測陽性1例，結(jié)核菌涂片發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌以及結(jié)核桿菌TBDNA陽性1例。

1.2 方法 6例均完善胸部HRCT檢查、肺功能檢查、支氣管鏡TBLB檢查。診斷明確后均予口服糖皮質(zhì)激素 [0.5～1mg/（kg·d）]聯(lián)合 ICS/LABA 或LAMA吸入治療，1例聯(lián)合免疫抑制劑環(huán)磷酰胺100mg/d治療，其中2例診斷肺結(jié)核者予免疫抑制劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)規(guī)律抗結(jié)核治療?？诜瞧べ|(zhì)激素每4周減5mg，逐漸減量至10mg/d維持。出院后每3個月規(guī)律隨訪，隨訪指標(biāo)：臨床癥狀、肺通氣功能、胸部HRCT表現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 HRCT表現(xiàn) 6例胸部HRCT檢查均有散在磨玻璃影或馬賽克灌注，合并有近端支氣管擴(kuò)張，遠(yuǎn)端支氣管狹窄、閉塞（圖1A），呼氣相HRCT掃描中馬賽克灌注更明顯。其中2例存在兩上肺葉尖后段實(shí)變影及空洞形成（圖1B-1D），考慮結(jié)核感染。

圖1 BO胸部HRCT表現(xiàn)。1A：散在磨玻璃密度影伴多發(fā)近端支氣管擴(kuò)張；1B：2例結(jié)核病病史者右下葉背段實(shí)變影及空洞形成；1C：兩上肺尖后段實(shí)變及空洞形成伴左側(cè)牽拉性支氣管擴(kuò)張，周圍散在磨玻璃影；1D：左上肺尖段空洞形成，兩肺散在多發(fā)磨玻璃影。

2.2 肺功能檢查 6例肺功能檢查均為極重度混合性通氣功能障礙，伴彌散功能輕度下降，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性。 FEV1%pred：9.10%～36%[（20.80±10.07）%]，F(xiàn)EV1：0.25～0.84L[（0.56±0.20）L]，F(xiàn)EV1/FVC：18.40%～50.50%[（41.73±10.84）%]，F(xiàn)VC：0.95～1.95L[（1.49±0.34）L]，F(xiàn)VC%pred：26.70%～71%[（47.88±15.95）%]，一氧化碳一口氣呼吸法（DLCOSB%）：63.30%～78.70%[（71.98±5.22）%]。

2.3 支氣管鏡TBLB病理 6例均行TBLB檢查，病理結(jié)果：2例為細(xì)支氣管黏膜炎性細(xì)胞浸潤，平滑肌、纖維組織增生伴管腔狹窄（圖2）；3例為細(xì)支氣管黏膜慢性炎，無管腔狹窄；1例兩上肺實(shí)變影伴空洞形成，最終診斷為肺結(jié)核；腹腔腫物切除（圖3），病理：大量小淋巴細(xì)胞及較多玻璃樣變的血管，部分區(qū)域淋巴細(xì)胞似有同心圓狀和靶環(huán)樣排列，傾向于Castlman病（圖4）。

2.4 治療及隨訪 6例均予口服糖皮質(zhì)激素 [0.5～1mg/（kg·d）]聯(lián)合 ICS/LABA 或 LAMA 吸入治療，1例聯(lián)合環(huán)磷酰胺片100mg/d治療，2例診斷肺結(jié)核患者予免疫抑制劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)規(guī)律抗結(jié)核治療。出院后每3個月規(guī)律隨訪，其中2例失訪，其余4例隨訪至2017年8月31日。3例咳嗽及咳痰癥狀有所改善，有肺結(jié)核病史患者復(fù)查HRCT見兩上肺空洞逐漸縮小，周圍磨玻璃影吸收；4例活動后胸悶癥狀以及肺功能無明顯變化，胸部HRCT馬賽克灌注無明顯吸收，近端支氣管擴(kuò)張持續(xù)存在；有剖宮產(chǎn)史者2年后發(fā)現(xiàn)乳腺癌。

圖2 細(xì)支氣管黏膜下較多中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及少量嗜酸粒細(xì)胞浸潤，平滑肌及纖維組織增生伴管腔狹窄。 （HE×200）

圖3 腹腔腫物切除標(biāo)本大小6cm×7cm×6cm

圖4 腹腔腫物鏡下見大量小淋巴細(xì)胞及較多玻璃樣變的血管，部分區(qū)域淋巴細(xì)胞似有同心圓狀和靶環(huán)樣排列，考慮 Castlman 病。 （HE×200）

3 討論

BO為病理學(xué)診斷，德國病理學(xué)家Lange[3]1901年首次報(bào)道了 1例新生肉芽組織阻塞細(xì)支氣管，并將其命名為BO，其本質(zhì)屬于小氣道病變[4]，為非特異性細(xì)支氣管炎，表現(xiàn)為管壁性（縮窄性）纖維化細(xì)支氣管炎[5]。

BO多見于病毒感染后兒童，在成人中相對少見，多發(fā)于各種移植術(shù)后，考慮為移植術(shù)后肺部的排異反應(yīng)，移植3個月后發(fā)生率為6%～26%[6]。與移植相關(guān)性BO相比，非移植相關(guān)性BO臨床非常罕見，目前無具體的發(fā)病率統(tǒng)計(jì)，多見于年輕女性患者，本文6例均為女性，平均年齡為（27.3±9.5）歲。非移植相關(guān)性BO的病因不明，可能與以下危險(xiǎn)因素有關(guān)，包括感染、吸入有毒物質(zhì)及胃食管反流、結(jié)締組織病[7-8]、Castleman 病[1]、副腫瘤天皰瘡[2]、藥物不良反應(yīng)等。本組6例發(fā)病前存在有害氣體暴露、結(jié)締組織病、結(jié)核感染以及Castleman病的暴露因素。

BO臨床上主要表現(xiàn)進(jìn)行性加重的活動后胸悶，常伴有慢性咳嗽咳痰[1，9]，早期體格檢查常無陽性體征，疾病進(jìn)展及合并感染可有呼吸音低或少量哮鳴音及濕啰音等。本組6例均表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的活動后胸悶，且為慢性起病，平均病程13個月左右，肺部體征較不典型。胸部HRCT檢查能清楚顯示小氣道病變，典型BO表現(xiàn)為呼氣相明顯的分布不均勻的斑片狀或補(bǔ)丁狀磨玻璃影，即“馬賽克征”或“馬賽克灌注”，伴有近端細(xì)支氣管擴(kuò)張及管壁增厚[10-11]，本組均可見典型影像學(xué)表現(xiàn)。

BO肺通氣功能檢查典型表現(xiàn)為嚴(yán)重、不可逆的阻塞性通氣功能障礙，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性，肺彌散功能正常[12]。肺功能檢查是BO診斷、病情評估及療效評價的有效方法[13]。本文6例均表現(xiàn)為不可逆極重度混合性通氣功能障礙，與文獻(xiàn)報(bào)道的重度阻塞性通氣功能障礙不相符，考慮可能的原因?yàn)锽O所屬的支氣管血管束及肺間質(zhì)亦有不同程度受累，使肺臟順應(yīng)性降低，呼吸系統(tǒng)阻力增加，故而表現(xiàn)出限制性通氣功能障礙。6例治療后及隨訪過程中復(fù)查肺功能均無明顯改善。

具備典型的臨床表現(xiàn)，特征性胸部HRCT改變及重度阻塞性肺通氣功能障礙，可臨床診斷BO[9]。在診斷過程中，仍需注意排除支氣管哮喘、肺結(jié)核、慢性阻塞性肺疾病、彌漫性泛細(xì)支氣管炎等。本文6例均符合BO的臨床診斷，在外院診治過程中誤診為肺結(jié)核、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘等，入院后根據(jù)患者的發(fā)病年齡及詢問發(fā)病前的危險(xiǎn)因素暴露史，結(jié)合臨床和特征性胸部HRCT表現(xiàn)及肺通氣功能檢查，臨床診斷為BO。

BO的確診仍需依賴肺組織病理學(xué)，其病理學(xué)改變?yōu)榧?xì)支氣管壁周圍黏膜上皮的化生和細(xì)支氣管周圍纖維組織增生，并伴有淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤的炎癥和纖維化，導(dǎo)致細(xì)支氣管管腔狹窄和/或閉塞，因此又稱縮窄性細(xì)支氣管炎[7，14-15]，病變不可逆。在病理診斷的過程中，需和閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎（BOOP）相鑒別，BOOP為細(xì)支氣管管腔內(nèi)增生的纖維組織息肉樣物阻塞管腔導(dǎo)致。由于閉塞性細(xì)支氣管炎呈局灶分布，受到活檢組織大小的影響存在漏診情況。因此支氣管TBLB對閉塞性細(xì)支氣管炎的診斷陽性率較低，本組僅2例支氣管鏡TBLB獲得典型病變組織，其余4例有賴于臨床診斷。

目前已達(dá)成共識，BO的早期治療可以阻斷疾病的進(jìn)程[16]，而不可逆的氣道阻塞一旦形成，則無特效治療。因此BO終末期的藥物治療效果并不滿意，至今仍無世界公認(rèn)的BO治療準(zhǔn)則，主要為對癥支持治療。根據(jù)肺通氣功能的改變，可參考C OPD的相關(guān)治療[17]，主要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和支氣管擴(kuò)張劑輔助治療，這些治療可以延緩部分患者的癥狀及肺功能惡化[18]。此外有研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類藥物存在一定的抗炎作用，可改善BO的病情[19]。對于藥物治療無反應(yīng)的終末期BO，即出現(xiàn)重度阻塞性通氣功能障礙（FEV1%pred＜25%），可考慮肺移植[20]。本文6例采用口服糖皮質(zhì)激素聯(lián)合吸入ICS/LABA或LAMA治療，其中1例聯(lián)合使用免疫抑制劑，2例同時針對肺結(jié)核進(jìn)行病因治療，治療后咳嗽咳痰癥狀有所好轉(zhuǎn)，肺結(jié)核的影像學(xué)有所吸收。但隨訪過程中進(jìn)行性活動后胸悶癥狀無改善，重度混合性通氣功能仍持續(xù)存在，胸部HRCT的馬賽克灌注及近端支氣管擴(kuò)張等特征性影像學(xué)無改變，療效欠佳，且FEV1%pred≤25%，屬于極重度通氣功能障礙，考慮為終末期BO。

綜上所述，非移植相關(guān)性BO多發(fā)生于年輕女性，存在相關(guān)危險(xiǎn)因素。臨床以進(jìn)行性加重的胸悶為首發(fā)癥狀，肺部體征不典型，胸部HRCT有特征性的馬賽克灌注改變、近端支氣管擴(kuò)張的表現(xiàn)，肺功能表現(xiàn)為重度混合性肺通氣功能障礙，TBLB病理診斷敏感性差，治療效果及預(yù)后差。