蒽環(huán)類耐藥三陰型乳腺癌二線化療用藥方案分析

顏昕 楊樂藝 張曉玲 郭毓娟 羅立雄

乳腺癌在近幾年發(fā)病率快速上升，在女性惡性腫瘤中的發(fā)病率已經(jīng)躍居首位。WHO統(tǒng)計(jì)全球每年約有130萬名新發(fā)乳腺癌患者[1]。我國的一些大城市如上海、北京的乳腺癌發(fā)病率呈不斷上升的趨勢。隨著目前分子生物學(xué)的發(fā)展，三陰性乳腺癌逐步受到人們的重視[2]。與其他類型乳腺癌相比，三陰性乳腺癌50%有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，組織學(xué)分級多為3級，細(xì)胞增殖比例較高，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)高，其死亡風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)于非三陰性乳腺癌的3.2倍[3]。三陰性乳腺癌惡性程度高，治療效果差，由于激素受體檢測陰性，故常規(guī)內(nèi)分泌治療并無很好獲益[4]。由于三陰性乳腺癌大多依賴標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行化療，蒽環(huán)類藥物在乳腺癌化療中占據(jù)重要地位，三陰性乳腺癌一旦出現(xiàn)蒽環(huán)類藥物耐藥，即嚴(yán)重影響治療效果。此時(shí)，及時(shí)更換合適的化療方案是改善患者預(yù)后的唯一選擇。因此本文擬收集2013年2月—2017年3月我院蒽環(huán)類耐藥的三陰性乳腺癌患者，分析合理的化療方案。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選取2013年2月—2017年3月我院蒽環(huán)類耐藥三陰型乳腺癌患者100例作為研究對象。根據(jù)化療方案的不同，將其分為研究組和對照組，每組各50例患者。A方案作為研究組，B方案作為對照組，研究組接受長春瑞濱聯(lián)合多西他賽化療，對照組接受長春瑞濱聯(lián)合卡培他濱治療?；颊呔鶠榕?，研究組平均年齡（52.47±12.85）歲；對照組平均年齡（53.47±11.74）歲。兩組患者年齡等一般資料對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本次研究取得患者知情同意，醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床資料、化療過程完整，未出現(xiàn)嚴(yán)重化療不良反應(yīng)；（2）三陰性乳腺癌，為浸潤性乳腺癌Ⅳ期（存在一個(gè)或多個(gè)部位轉(zhuǎn)移，如肺部、骨骼、肝臟等）；（3）有可測量病灶，最長徑≥20 mm；（4）骨髓儲(chǔ)備充足，預(yù)計(jì)生存期≥12周；（5）以往有蒽環(huán)類化療治療史，化療后出現(xiàn)腫瘤耐藥。

1.3 排除指標(biāo)

（1）預(yù)期壽命＜6周；（2）有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；（3）外周神經(jīng)病變，未控制的感染者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 長春瑞濱（25 mg/m2，第1天、第 8天，靜脈滴注）；卡培他濱[2 500 mg/（m2·d），第1～14天，分2次飯后30 min口服）；21天一個(gè)周期，每周期復(fù)查彩超，完成4個(gè)周期治療后給予全面復(fù)查。

1.4.2 研究組 長春瑞濱（25 mg/m2，第1天、第8天，靜脈滴注），多西他賽[75 mg/（m2·d），第2天，靜脈滴注]，21天一個(gè)周期，每周期復(fù)查彩超，同時(shí)完成4個(gè)周期治療后給予全面復(fù)查。

1.5 觀察指標(biāo)

兩組治療療效；兩組中位生存期；兩組4級不良反應(yīng)發(fā)生率。

治療療效：采取彩色多普勒超聲對病灶測定，CR：所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周；PR：靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；SD：靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD；PD：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以（n，%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效對比

研究組和對照組的有效率分別為56%、30%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝6.89，P＜0.05），見表1。

2.2 兩組中位生存期對比

研究組和對照組中位生存期分別為（6.32±0.74）個(gè)月、（4.36±0.51）個(gè)月，組間比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組4級不良反應(yīng)發(fā)生率

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表1 兩組治療療效對比

表2 兩組中位生存期對比（ ±s）

表2 兩組中位生存期對比（ ±s）

中位生存期（月）研究組 6．32±0．74對照組 4．36±0．51 t值 15．42 P值 ＜ 0．05組別

3 討論

三陰性乳腺癌是乳腺癌中常見的分型，約占所有乳腺癌總數(shù)的15%[5]。三陰性乳腺癌在不同人種中發(fā)病率不同，其中非洲裔美國婦女的發(fā)病率高達(dá)39%，與其他類型的乳腺癌一樣，含有蒽環(huán)類的化療方案仍是主流方案。在乳腺癌的多個(gè)主要臨床實(shí)踐指南中，均推薦含蒽環(huán)類和（或）紫杉類藥物的方案用于晚期患者的一線治療（Ⅰ類證據(jù)），而對于蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療失敗后的患者，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的解救化療方案[6]，因此尋找合適的治療方法成為本文的重點(diǎn)。

有研究表明，長春瑞濱聯(lián)合多西他賽方案優(yōu)于長春瑞濱聯(lián)合非多西他賽藥物的方案。Petrelli等[7]對長春瑞濱聯(lián)合多西他賽方案治療晚期乳腺癌的Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究進(jìn)行文獻(xiàn)綜述和薈萃分析，共納入9項(xiàng)研究。結(jié)果顯示，長春瑞濱聯(lián)合多西他賽方案的中位ORR為41.4%（95%CI：31.2%～51.6%）。本次研究中收集我院蒽環(huán)類耐藥的三陰性乳腺癌患者，分別給予不同治療措施。長春瑞濱又名去甲長春花堿，作用機(jī)制為阻滯細(xì)胞有絲分裂過程中的微管形成。多項(xiàng)多中心研究顯示長春瑞濱是單藥治療蒽環(huán)類耐藥三陰性乳腺癌的療效可以達(dá)到45%。卡培他濱為5-FU前體藥物，對胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）高表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞非常敏感，卡培他濱進(jìn)入腫瘤組織后被TP磷酸化后，能夠抑制細(xì)胞分裂及干擾RNA和蛋白質(zhì)合成，而對正常細(xì)胞及組織的毒副作用較小[6]。有文獻(xiàn)指出長春瑞濱聯(lián)合卡培他濱為晚期蒽環(huán)類耐藥三陰性乳腺癌患者較好的二線治療方案[7]。值得注意的是患者在使用長春瑞濱與卡培他濱后有一定幾率會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要為骨髓抑制、惡心、嘔吐和手足綜合征等[8]。

長春瑞濱聯(lián)合多西他賽能夠改善蒽環(huán)類耐藥三陰性乳腺癌患

表3 兩組4級不良反應(yīng)發(fā)生率

者的預(yù)后生存期。多西他賽為紫杉類藥物，阻滯細(xì)胞于G2和M期，抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和增殖，其藥理作用比紫杉醇強(qiáng)，對微管親和力是紫杉醇的2倍[9]。有學(xué)者[10]指出上述兩種藥物的治療方案二線治療用藥的有效率為35%～63%。還有研究指出長春瑞濱聯(lián)合多西他賽治療蒽環(huán)類耐藥三陰型乳腺癌的療效、ORR、PFS顯著優(yōu)于長春瑞濱聯(lián)合卡培他濱方案。

本次研究中發(fā)現(xiàn)研究組在近期療效上優(yōu)于對照組，即長春瑞濱聯(lián)合多西他賽三周方案具有較好的治療價(jià)值。此外本次研究中還發(fā)現(xiàn)研究組和對照組不良反應(yīng)發(fā)生率對比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），可以看出長春瑞濱聯(lián)合多西他賽化療方案安全性較長春瑞濱聯(lián)合卡培他濱好，患者耐受性高。

綜上所述，長春瑞濱聯(lián)合多西他賽治療蒽環(huán)類耐藥三陰性乳腺癌的療效優(yōu)于長春瑞濱聯(lián)合卡培他濱化療方案，同時(shí)安全性好。