西洛他唑治療血管性癡呆合并腦白質(zhì)病變的療效觀察

王立法 王欣蕾

1)解放軍第二五二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 保定 071000 2)河北醫(yī)大第二臨床醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 石家莊 050000

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是指由缺血性或出血性卒中引起的腦組織損害而造成的嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙綜合征，臨床表現(xiàn)為記憶、認(rèn)知、言語(yǔ)、行為以及情感或人格等方面的減退或消失。腦白質(zhì)病是指具體病因尚不明確的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病，可由梗死、外傷、退行性變等多種原因造成，可表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退、神經(jīng)精神以及行為的改變[1-2]。缺血性腦卒中患者治療及預(yù)防復(fù)發(fā)常需抗血小板聚集，如服用阿司匹林及西洛他唑等，但部分患者存在阿司匹林抵抗。本研究中腦卒中后血管性癡呆合并腦白質(zhì)病變患者服用西洛他唑聯(lián)合尼莫地平片，觀察其有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2009-12—2013-11解放軍第二五二醫(yī)院門診及住院治療的符合入選標(biāo)準(zhǔn)的腦卒中后血管性癡呆合并腦白質(zhì)病變患者50例，隨機(jī)分為對(duì)照組及治療組。對(duì)照組25例，男13例，女12例；年齡40～80(65.42±7.24)歲。治療組25例，男14例，女11例；年齡42～79(65.86±6.65)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合美國(guó)國(guó)立神經(jīng)系統(tǒng)疾病與卒中研究所和瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國(guó)際協(xié)會(huì)(NINDS-AIREN)血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；(2)病程6～12月；(3)頭顱CT或MRI顯示有梗死病灶及腦白質(zhì)脫髓鞘改變，腦白質(zhì)病變中年齡相關(guān)的白質(zhì)改變(ARWMC)量表評(píng)分>1分；(4)Hachinski缺血積分≥7分，輕度或中度的認(rèn)知缺損，MMSE 12～26分；(5)無嚴(yán)重的心、肝、肺、腎功能障礙及糖尿病患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)變性性癡呆：Alzheimer’s病、額顳葉癡呆、路易體癡呆、帕金森病癡呆等；(2)感染、代謝性或中毒、外傷性癡呆等；(3)有明確的心源性腦栓塞患者；(4)明確的精神障礙或合并器質(zhì)性精神障礙者；(5)需服用其他抗血小板藥物患者；(6)有阿司匹林組及西洛他唑禁忌者。

1.2方法2組患者按分組口服阿司匹林腸溶片及西洛他唑片12個(gè)月，所有患者口服尼莫地平片2個(gè)月，每2個(gè)月隨訪一次并發(fā)放阿司匹林腸溶片及西洛他唑片，服藥期間患者或家屬記錄服藥時(shí)間以及出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況，服藥期間禁用其他抗血小板藥物、抗凝藥、纖維蛋白溶解藥以及明確治療癡呆的藥物，并定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能及出凝血功能。藥物服用方法：對(duì)照組口服阿司匹林腸溶片100 mg/次，1次/d，早餐后服用；尼莫地平片40 mg/次，2次/d。治療組口服西洛他唑片100 mg/次，2次/d，早晚餐后各服用過1次；尼莫地平片40 mg/次，2次/d。

1.3療效評(píng)價(jià)記錄患者服藥期間的不良反應(yīng)以及依從性，服藥率>80%為具有較好依從性。于治療前、治療后第6個(gè)月、第12個(gè)月行認(rèn)知功能評(píng)價(jià)(MMSE、MoCA)。評(píng)價(jià)服藥安全性，觀察服藥期間有無血管事件及死亡情況等。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后認(rèn)知功能比較2組治療后6個(gè)月及12個(gè)月MMSE評(píng)分及MoCA評(píng)分均較治療前顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后6個(gè)月及治療后12個(gè)月，治療組MMSE評(píng)分及MoCA評(píng)分較對(duì)照組顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1～2。

表1 2組治療前后MMSE評(píng)分比較分)Table 1 Comparison of MMSE scores between the 2 groups before and after

表2 2組治療前后MoCA評(píng)分比較分)Table 2 Comparison of MoCA scores between the 2 groups before and after

2.2 2組不良反應(yīng)比較2組患者治療期間均有不良反應(yīng)發(fā)生，其中治療組再發(fā)腦梗死2例，其他如心動(dòng)過緩、頭暈、下肢水腫、腹瀉、皮疹等8例；對(duì)照組再發(fā)腦梗死3例，腦出血3例，其他如心動(dòng)過緩、頭暈、下肢水腫、腹瀉、皮疹等10例，治療組腦出血發(fā)生情況顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。

3 討論

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是指由缺血性或出血性卒中引起的腦組織損害而造成的嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙綜合征，臨床表現(xiàn)為記憶、認(rèn)知、言語(yǔ)、行為以及情感或人格等方面的減退或消失[4-8]。腦白質(zhì)病是指具體病因尚不甚明確的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病，病理改變?yōu)槟X白質(zhì)內(nèi)發(fā)生小動(dòng)脈玻璃樣變、纖維增生以及變厚等，繼而造成皮質(zhì)下區(qū)域供血障礙，可由梗死、外傷、退行性變等多種原因造成，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退、神經(jīng)精神以及行為的改變[9-14]。隨著心腦血管病發(fā)病率的增加以及老齡化的加劇，腦卒中的發(fā)病率也逐年升高，缺血性腦卒中發(fā)病后部分患者會(huì)發(fā)生癡呆以及發(fā)生腦白質(zhì)病變，并留有認(rèn)知功能障礙[15-18]。

缺血性腦卒中患者預(yù)防復(fù)發(fā)常需抗血小板聚集治療，如服用阿司匹林、氯吡格雷及西洛他唑等[19-22]。阿司匹林即乙酰水楊酸，是應(yīng)用最廣泛的抗血小板藥物，通過抑制血小板的前列腺環(huán)氧酶，從而防止血栓烷A2的生成(血栓烷A2可促使血小板的聚集)，起到抑制血小板的聚集的作用，此抑制過程快速不可逆；另外，阿司匹林尚能抑制血小板膜酶，使血小板膜蛋白乙?；瑥亩种蒲“骞δ躘23-27]。但研究發(fā)現(xiàn)，部分人群服用阿司匹林不能起到防治血小板聚集及血栓形成的作用，導(dǎo)致缺血性血管事件復(fù)發(fā)(即阿司匹林抵抗現(xiàn)象)。西洛他唑是磷酸二酯酶-3(PDE-3)選擇性抑制劑，能抑制磷酸二酯酶-3的活性，阻止環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的降解，使血小板內(nèi)及血管內(nèi)皮細(xì)胞的環(huán)磷酸腺苷水平升高，從而抑制血小板的聚集，抗血栓形成。西洛他唑不僅具有抑制血小板聚集功能，亦可通過與血管內(nèi)皮細(xì)胞作用而發(fā)生抗血小板作用[28-29]，尚有保護(hù)血腦屏障、改善局部腦血流的功能[30-33]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，西洛他唑能夠顯著改善低血流引起的認(rèn)知功能障礙[34-37]。缺血性腦卒中發(fā)生后，治療及預(yù)防復(fù)發(fā)的關(guān)鍵是防止血栓再次形成，因此防止卒中復(fù)發(fā)能改善局部腦供血，有助于認(rèn)知功能的改善。阿司匹林被廣泛用于治療及防止缺血性腦梗死，有助于延緩患者認(rèn)知功能的減退，但由于存在阿司匹林抵抗以及服藥后出現(xiàn)腦出血事件，影響服藥的依從性[38-41]。尼莫地平是一種 Ca2+通道阻滯劑，能抑制Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)而抑制平滑肌收縮，擴(kuò)張腦血管，改善腦梗死后局部血供，有助于改善認(rèn)知功能[42-43]。

本研究發(fā)現(xiàn)，服用西洛他唑聯(lián)合尼莫地平的患者在治療后6個(gè)月及12個(gè)月MMSE及MoCA評(píng)分均較治療前顯著提高(P<0.05)，與同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組比較，MMSE評(píng)分及MoCA評(píng)分顯著提高(P<0.05)。表明西洛他唑聯(lián)合尼莫地平能有效改善患者的認(rèn)知功能，可能與西洛他唑的抗炎、減少內(nèi)膜增生[44-47]、抑制脂質(zhì)過氧化[48-52]等，從而改善缺血周圍的腦血容量及腦血流量[53-56]，增加缺血側(cè)周圍神經(jīng)元密度，減少缺血周圍變性神經(jīng)元密度[57-61]，以及尼莫地平擴(kuò)張腦血管、改善缺血周圍的血流供應(yīng)有關(guān)。2組再發(fā)腦梗死以及心動(dòng)過緩、頭暈、下肢水腫、腹瀉、皮疹等發(fā)生情況無顯著差異，但治療組腦出血發(fā)生明顯低于對(duì)照組，表明服用阿司匹林可能導(dǎo)致腦出血，而西洛他唑能通過保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞等機(jī)制減少腦出血的發(fā)生。因此，西洛他唑聯(lián)合尼莫地平治療腦卒中后血管性癡呆合并腦白質(zhì)病變，能有效改善患者的認(rèn)知功能，預(yù)防再發(fā)腦梗死，顯著減少腦出血，值得進(jìn)一步研究。