補(bǔ)充維生素D對(duì)膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的治療效果Meta分析

張奎 王義會(huì) 黃軍剛 劉洋 王文己*

1. 蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院骨科, 甘肅 蘭州 730000 2. 蘭州大學(xué)護(hù)理學(xué)院外科護(hù)理學(xué)系, 甘肅 蘭州 730000

膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis, KOA)是一種常見的進(jìn)行性和退化性肌肉骨骼疾病，占各類骨關(guān)節(jié)炎的83%[1]。雖然病情惡化多出現(xiàn)在50歲以后，但是近年研究發(fā)現(xiàn)該疾病發(fā)展呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界有2億5 000萬人受到KOA的困擾，在60歲年或以上人群中約13%的男性和10%的女性患有KOA[3]，而有近一半的患者會(huì)因進(jìn)一步惡化而接受膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)[4]，這大大降低了患者的生活質(zhì)量，直接和間接增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。目前，還沒有能預(yù)防KOA發(fā)生的方法、改變或逆轉(zhuǎn)病情進(jìn)展的藥物，大多數(shù)措施只是局限在控制患者癥狀，改善關(guān)節(jié)功能層面[6]。因此，找到預(yù)防KOA的發(fā)生、逆轉(zhuǎn)患者病情進(jìn)展的治療措施顯得至關(guān)重要。許多營養(yǎng)補(bǔ)充劑已被用于治療癥狀明顯的KOA患者，但無法提供良好的研究數(shù)據(jù)以支持其治療的有效性和安全性。據(jù)報(bào)道，在KOA患者中補(bǔ)充維生素D可能是一個(gè)可行且具有低成本效益的控制癥狀和誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)改善的方法[7]。

然而迄今為止，國內(nèi)還沒有基于隨機(jī)臨床試驗(yàn)的Meta分析來評(píng)估補(bǔ)充維生素D對(duì)膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的影響，因此我們對(duì)合格的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析以評(píng)估療效。

1 材料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索與研究選擇

計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library、PubMed、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫與萬方數(shù)據(jù)庫，搜集補(bǔ)充維生素D治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎影響的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索時(shí)間為建庫至 2017年10月。根據(jù)不同的數(shù)據(jù)庫，采取主題詞+自由詞檢索相結(jié)合的方式。中文檢索式：(“膝關(guān)節(jié)炎”O(jiān)R“膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎”O(jiān)R“骨關(guān)節(jié)炎”) AND(“維生素D”O(jiān)R“骨化醇”O(jiān)R“維生素D3”); 英文檢索式 (“osteoarthritis, knee"[MeSH Terms] OR(“osteoarthritis"[All Fields]OR“knee”[All Fields])OR“knee osteoarthritis”[All Fields] OR (“knee"[All Fields] OR“osteoarthritis"[All Fields])) AND((“vitamin D"[MeSH Terms]OR“vitamin D"[All Fields]OR“Cholecalciferol”[MeSH Terms]OR“Cholecalciferol”[All Fields]OR“ergocalciferols"[MeSH Terms]OR“Ergocalciferols”[All Fields])。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)；②人群：有癥狀的膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者；③干預(yù)措施：補(bǔ)充維生素D；;④對(duì)照組：安慰劑治療；⑤結(jié)果測(cè)量：采用膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)估量表(WOMAC)為療效指標(biāo)，脛骨軟骨體積、關(guān)節(jié)間隙寬度作為主要的測(cè)量結(jié)果，血清維生素D水平和不良反應(yīng)作為次要的測(cè)量結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、病案報(bào)告、隊(duì)列研究、橫斷面研究、會(huì)議摘要、信函等形式的文獻(xiàn)；②觀察性研究隨訪時(shí)間少于六個(gè)月的研究；③動(dòng)物性實(shí)驗(yàn)研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取

數(shù)據(jù)提取由兩個(gè)研究者根據(jù)設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)提取表分別獨(dú)立收集數(shù)據(jù)，由第三研究者檢查核對(duì)所提取的信息。提取信息包括：標(biāo)題、出版年份、第一作者、國家(或地區(qū))、樣本量、平均年齡、血清25(OH)D水平、干預(yù)計(jì)量及給藥途徑、隨訪時(shí)間、補(bǔ)充維生素D組和安慰劑組的患者數(shù)、均值和標(biāo)準(zhǔn)差、風(fēng)險(xiǎn)偏倚情況、主要結(jié)果。

1.4 風(fēng)險(xiǎn)偏移評(píng)估

由兩位研究者分別獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用RevMan 5.3風(fēng)險(xiǎn)偏移評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)估，決策標(biāo)準(zhǔn)包括：隨機(jī)產(chǎn)生形成，分配隱藏，盲法，數(shù)據(jù)結(jié)果完整性，選擇性報(bào)告，其他偏移。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

采用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的Review manager 5. 3軟件進(jìn)行Meta 分析。合并效應(yīng)量對(duì)于單位不一樣表示同一結(jié)果的采用標(biāo)準(zhǔn)平方差(standardized mean difference,SMD)及其 95%CI，否則采用加權(quán)平均差(weighted mean difference, WMD)表示。計(jì)算I2以檢驗(yàn)不同研究之間的異質(zhì)性，若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，則采用固定效應(yīng)模型(fixed effect)進(jìn)行 Meta 分析；若各研究結(jié)果間有中等或以上統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性但無臨床異質(zhì)性(P≤0.1，I2≥50%)，則進(jìn)行亞組分析。通過逐個(gè)剔除單個(gè)研究進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 研究選擇與特點(diǎn)

納入文獻(xiàn)的檢索流程圖見圖1，文獻(xiàn)檢索產(chǎn)生962篇，查重、剔除題目差異后獲得170篇，剩下的查看摘要和全文，最終納入5篇膝關(guān)節(jié)文獻(xiàn)[8-12]，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的一篇文獻(xiàn)后[12]，最終進(jìn)行Meta分析。

2.2 研究描述

所有研究對(duì)象的一般情況見表1。這些研究中國家分布情況有美國和英國[9, 11]，中國[10]，印度[8]，在所有的研究中都按照美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行分組。在納入實(shí)驗(yàn)研究中補(bǔ)充維生素D的每日劑量差異較大，其范圍從800 IU到60000 IU。年齡、性別比例、身體質(zhì)量指數(shù)和血清維生素D水平實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組之間無差異。納入研究的基本特征見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果Fig.1 Selection of studies for inclusion in the meta-analysis

表1 納入研究基本信息Table 1 Basic information included in the studies

表2 納入研究基本特征Table 2 Basic features of the included studies

2.3 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估

納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2。納入研究的評(píng)定質(zhì)量包括WOMAC疼痛、剛度、功能、脛骨軟骨體積變化、關(guān)節(jié)間隙大小、血清維生素D的水平和不良反應(yīng)。所有納入研究皆為高質(zhì)量研究，發(fā)生偏移風(fēng)險(xiǎn)極低。

圖2 納入研究風(fēng)險(xiǎn)偏移情況Fig.2 Assessment of risk of bias among included studies

2.4 干預(yù)的影響

由于納入的研究采用了不同的WOMAC疼痛評(píng)分范圍評(píng)價(jià)膝關(guān)節(jié)疼痛程度，故采用SMD來評(píng)估實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響大小。補(bǔ)充維生素D對(duì)膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的聯(lián)合作用如圖3-圖5所示。雖然補(bǔ)充維生素D對(duì)緩解膝關(guān)節(jié)疼痛具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.32,95%CI: (-0.63，-0.02)]，但根據(jù)WOMAC疼痛評(píng)分顯示對(duì)疼痛改善程度小，同時(shí)納入研究對(duì)象存在明顯的異質(zhì)性 (P=0.0007,I2=82%)；在關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的改善方面，根據(jù)合并結(jié)果表明，補(bǔ)充維生素D對(duì)脛骨軟骨體積無影響[SMD=0.12, 95%CI:(-0.05，0.29)]；在關(guān)節(jié)間隙結(jié)構(gòu)改善的合并研究對(duì)象中存在中度的異質(zhì)性(P=0.12，I2=59%)。

2.4.1敏感性分析：依次逐一剔除單個(gè)研究行敏感性分析，結(jié)果顯示異質(zhì)性未發(fā)生明顯改變，合并效應(yīng)量仍均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明本次研究結(jié)果穩(wěn)健性較好。

2.4.2亞組分析：如圖3所示，在亞組分析中，無論低25(OH)D水平[SMD=-0.57, 95%CI: (-1.41，0.27)]研究對(duì)象或高25(OH)D水平為[SMD=-0.12, 95%CI:(-0.28，0.04)]研究對(duì)象中補(bǔ)充維生素D對(duì)膝關(guān)節(jié)疼痛都沒有顯著影響。

圖3 補(bǔ)充維生素D對(duì)WOMAC疼痛的影響Fig.3 Vitamin D supplementation for knee osteoarthritis pain

圖4 補(bǔ)充維生素D對(duì)脛骨關(guān)節(jié)軟骨的影響Fig.4 Vitamin D supplementation for tibial cartilage volume progression in knee osteoarthritis

圖5 補(bǔ)充維生素D對(duì)關(guān)節(jié)間隙的影響Fig.5 Vitamin D supplementation for joint space width progression in knee osteoarthritis

2.4.3發(fā)表偏倚：由于研究數(shù)量少，我們沒有對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，因測(cè)試的效應(yīng)結(jié)果太低，故無法體現(xiàn)結(jié)果的發(fā)表偏倚情況。

3 討論

骨關(guān)節(jié)炎的特征是軟骨逐漸喪失，而維生素D已被證明能減少軟骨的退化[13, 14]。血清維生素D水平與KOA之間的潛在聯(lián)系可能通過對(duì)軟骨代謝、骨代謝或兩者的影響而發(fā)生[14]。研究表明，維生素D缺乏是許多疾病發(fā)生發(fā)展(如膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎，腰椎間盤突出等)的影響因素[15, 16]。然而以往的研究結(jié)果存在較大爭議，未得出統(tǒng)一的結(jié)論。

在幾個(gè)高質(zhì)量流行病學(xué)研究報(bào)告中，低血清維生素D水平與KOA發(fā)生和發(fā)展存在密切的關(guān)系[17-19]。然而有些研究卻得出相反的結(jié)論[20-23]。出現(xiàn)不同結(jié)果可能是由于這些研究設(shè)計(jì)、研究方法、患者特點(diǎn)的不同對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的差異。

觀察性研究表明補(bǔ)充維生素D在治療KOA方面存在潛在益處。最近的一項(xiàng)薈萃分析顯示，低維生素D水平與膝關(guān)節(jié)間隙變窄和進(jìn)行性KOA之間有顯著的聯(lián)系[24]。同時(shí)低水平的維生素D(<10 ng/mL)會(huì)增加KOA患病率以及其疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[25]；大量隊(duì)列研究的證據(jù)表明，血清維生素D水平是膝關(guān)節(jié)疼痛進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[26, 27]。然而，觀察性研究受到環(huán)境和人群因素差異的影響，如體力活動(dòng)、飲食和陽光照射等[27]。

雖然臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也已對(duì)補(bǔ)充維生素D對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎的影響進(jìn)行研究，但是結(jié)果卻存在較大爭議[6, 8-10]。其中一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)已報(bào)道稱補(bǔ)充維生素D能明顯改善KOA患者病情[6]。同時(shí)韓國權(quán)威衛(wèi)生研究機(jī)構(gòu)稱補(bǔ)充足量的維生素D可能是預(yù)防中老年KOA患者病情發(fā)展的重要手段[28]。Wang等[29]通過一項(xiàng)隨機(jī)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D有利于延緩KOA患者滲出性滑膜炎的進(jìn)展。然而，在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究中[30]，當(dāng)把體重指數(shù)納入影響因子共同研究時(shí)發(fā)現(xiàn)低水平的維生素D對(duì)KOA患者的影響作用甚微。大多數(shù)的試驗(yàn)表明，補(bǔ)充維生素D并不能改善膝關(guān)節(jié)疼痛或軟骨體積的變化[8-10]。

相對(duì)于流行病學(xué)研究和觀察性研究而言，本次納入的臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果更加可靠。首先，我們納入的研究是基于高質(zhì)量的隨機(jī)、雙盲、安慰劑臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。這類研究的優(yōu)勢(shì)在于其能平衡組間混雜因素，減少方法學(xué)和臨床結(jié)果偏倚。其次，我們系統(tǒng)全面的進(jìn)行會(huì)議、摘要、臨床試驗(yàn)等內(nèi)容多個(gè)數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)檢索，這減少發(fā)表偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。

在本次Meta分析結(jié)果中，雖然補(bǔ)充維生素D對(duì)KOA患者疼痛的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是我們根據(jù)Bliddal等[31]所提出的對(duì)疼痛緩解程度轉(zhuǎn)換成百分比的方法評(píng)估療效時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D對(duì)骨關(guān)節(jié)炎患者疼痛改善程度未超過10%。因此，疼痛輕微的改善可能缺乏臨床意義。此外，亞組分析表明，無論補(bǔ)充維生素D量的多少，對(duì)疼痛緩解的差異皆沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是我們也不能排除亞組分析因納入研究所限而不能得出科學(xué)的結(jié)論的可能。本次納入實(shí)驗(yàn)研究所得結(jié)論大多數(shù)支持補(bǔ)充維生素D對(duì)膝關(guān)節(jié)無明顯影響[9-11]。但有一項(xiàng)研究除外，該研究顯示補(bǔ)充維生素D對(duì)KOA的治療作用小但有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。在這項(xiàng)研究中得出積極結(jié)果的合理理由可能是該實(shí)驗(yàn)結(jié)果只有在本身就缺乏維生素D的研究KOA對(duì)象中補(bǔ)充維生素D治療后才會(huì)對(duì)KOA起作用[8]。其他試驗(yàn)的陰性結(jié)果可能是因?yàn)樗麄冄芯繉?duì)象沒有維生素D缺乏的患者，因此不需要額外的補(bǔ)充[32]。關(guān)于補(bǔ)充維生素D對(duì)膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)進(jìn)展變化的合并效應(yīng)與先前的試驗(yàn)一致[9-11]。一項(xiàng)來自美國波士頓的相似研究結(jié)果也表明，血清維生素D水平與膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)間隙或軟骨丟失的風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)[21]。

然而，我們的系統(tǒng)評(píng)價(jià)也存在一定不足，因此在解釋結(jié)果時(shí)必須考慮到這些局限性：①異質(zhì)性。異質(zhì)性可能由于臨床研究方法和納入研究個(gè)體存在差異引起。例如，納入研究基線血清25(OH)D水平不同。應(yīng)該指出的是，根據(jù)不同水平的血清25(OH)D亞組分析得出患者補(bǔ)充維生素D對(duì)KOA患者疼痛影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；②正如所有的Meta分析一樣，發(fā)表偏倚的可能性不能排除。盡管我們進(jìn)行了全面的檢索，同時(shí)我們沒能找到所有現(xiàn)有的灰色文獻(xiàn)和未公開的信息；③匯總分析軟骨體積、關(guān)節(jié)間隙寬度以及亞組分析都是基于一個(gè)有限數(shù)量的研究，從而限制了統(tǒng)計(jì)學(xué)效能；④原始研究中的隨訪時(shí)間不同，不同的隨訪時(shí)間可能會(huì)對(duì)干預(yù)后實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生一定差異；⑤用于計(jì)算軟骨體積和關(guān)節(jié)間隙寬度所選用的測(cè)量儀器是不同的，這導(dǎo)致測(cè)量結(jié)果存在數(shù)值和計(jì)量單位的差異。然而，我們已經(jīng)使用了SMD值評(píng)價(jià)消除因不同的測(cè)量儀器所造成的影響；⑥因?yàn)橘Y源有限，我們沒有獲得納入研究對(duì)象原始數(shù)據(jù)，只能通過納入研究的實(shí)驗(yàn)匯總來獲得患者基本情況。

總之，雖然我們的研究表明補(bǔ)充維生素D對(duì)KOA患者的WOMAC疼痛有效，但其效應(yīng)無臨床意義。Meta分析結(jié)果不支持對(duì)膝OA患者補(bǔ)充維生素D治療。因此一些現(xiàn)有的臨床指南提出KOA患者補(bǔ)充維生素D的建議可能需要重新慎重考慮。目前，缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)來支持補(bǔ)充維生素D在KOA患者中能對(duì)病情起到根本性作用。因此，在以后的臨床研究中還應(yīng)該進(jìn)行更精心化設(shè)計(jì)的、更高質(zhì)量的、樣本量更大的、更長隨訪時(shí)間的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以進(jìn)一步明確補(bǔ)充維生素D對(duì)膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者病情的影響。