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    唑來膦酸、伊班膦酸鈉及阿倫膦酸鈉防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的療效對(duì)比研究

    2018-08-02 02:36:36袁志峰劉會(huì)文
    中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志 2018年2期

    袁志峰 劉會(huì)文

    景德鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院骨科,江西 景德鎮(zhèn) 333000

    絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis,PMO)是指婦女絕經(jīng)后卵巢合成的雌激素減少,骨吸收及骨形成均加速,呈高轉(zhuǎn)化型骨代謝,但由于骨吸收的過程較短,成骨過程較長(zhǎng)而造成骨量丟失的一類代謝類疾病[1]。雌激素主要由女性卵巢中的卵泡細(xì)胞分泌,絕經(jīng)后雌性激素水平降低,促使骨代謝不平衡易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的產(chǎn)生,主要表現(xiàn)為全身疼痛、呼吸功能障礙及身高縮短等[2-3]。近年來,PMO的危害已受到廣大醫(yī)務(wù)人員的重視,雙膦酸鹽(bisphosphonates,BPs)用于防治PMO得到了臨床廣泛應(yīng)用,并取得滿意療效[4]。雙膦酸鹽以其療效可靠、費(fèi)用相對(duì)低和終止治療后的后遺效應(yīng)而被視為骨質(zhì)疏松治療的一線藥物,臨床上常用的雙膦酸鹽藥物如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉、唑來膦酸,主要通過抑制破骨細(xì)胞活性為主的各種代謝性骨病及高轉(zhuǎn)化型OP。二膦酸鹽類藥物中應(yīng)用最多的包括阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來膦酸。這3種藥物對(duì)絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松有較好的效果,但是還沒有直接的臨床研究指示哪一種對(duì)骨質(zhì)疏松改善更為明顯。鑒于此,本研究設(shè)計(jì)對(duì)這3種藥物的直接臨床療效比較。

    1 資料與方法

    1.1 研究對(duì)象

    選擇我院2014年1月-2016年1月期間收治的260例絕經(jīng)后原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):①絕經(jīng)5年以上;②年齡50~70歲;③為本轄區(qū)常住人口。排除標(biāo)準(zhǔn):①骨軟化癥、鈣與維生素D缺乏癥及腎小管酸中毒;②原發(fā)性、繼發(fā)性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn);③惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移;④多發(fā)性骨髓瘤;⑤脊髓血管瘤;⑥化膿性脊髓炎;⑦有嚴(yán)重急慢性軀體疾病不能完成太極拳運(yùn)動(dòng)者,慢性內(nèi)科疾病以及內(nèi)分泌疾病引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松;⑧服用雌激素、肝素、皮質(zhì)類固醇激素、二膦酸鹽等與骨質(zhì)疏松有關(guān)的藥物,對(duì)阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來膦酸過敏者,本人不愿參加。

    共180例絕經(jīng)后原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥納入研究,所有患者隨機(jī)分為阿侖膦酸鈉治療組(ALN組)、伊班膦酸鈉治療組(IBA組)及唑來膦酸治療組(ZOL組)。其中ALN組60例,年齡50~69歲,平均(59.6±7.5)歲,體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)為19.5~27.6 kg/m2。IBA組60例,年齡51~70歲,平均(58.3±7.7)歲,BMI為 19.3~26.9 kg/m2。ZOL組60例,年齡 50~68歲,平均(58.6±7.1)歲,BMI為19.7~26.9 kg/m2。所有患者自然絕經(jīng)時(shí)間均超過5年;3組患者年齡、BMI等一般資料可比性高,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    1.2 方法

    所有患者給予鈣爾奇1次1片600 mg,1日1~2次作為基礎(chǔ)治療;IBA組給予伊班膦酸鈉注射液(商品名:艾本)首劑量2 mg,此后均給予3 mg,靜脈注射,每隔3個(gè)月注射1次。ALN組給予阿侖膦酸鈉片(杭州默沙東公司生產(chǎn),70 mg/片)1 次/w,1片/次,每周一晨起空腹溫開水送服。ZOL組患者給予唑來膦酸注射液(Novartis Pharma Schweiz AG,注冊(cè)證號(hào):H20140335,規(guī)格:100 mL:5 mg)5 mg,ivgtt(>30 min),1次/年,滴注前后分別給予0.9%氯化鈉注射液250 mL,ivgtt進(jìn)行水化;所有患者治療期均為12個(gè)月。

    1.3 觀察及評(píng)價(jià)指標(biāo)

    1.3.1骨密度(bone mineral density,BMD)測(cè)定:于治療前及治療6個(gè)月、1 年時(shí)測(cè)定腰椎和股骨頸部位骨密度變化。骨密度測(cè)量采用美國(guó) Lunar公司的雙能 X 線骨密度儀行后前位測(cè)量。根據(jù)BMD變化百分率進(jìn)行療效評(píng)價(jià),顯效:BMD值較治療前上升2%以上;有效:BMD值較治療前上升0%~2%;無效:BMD值較治療前減小。以顯效例數(shù)和有效例數(shù)計(jì)算總有效率。

    1.3.2骨吸收指標(biāo)的變化:骨吸收的指標(biāo)為血清 I 型膠原交聯(lián)羧基末端肽(type I collagen cross-linked carboxyl terminal peptide,CTX-I)和抗酒石酸酸性磷酸酶- 5b(tartrate resistant acid phosphatase-5b,TRACP-5b),使用羅氏公司化學(xué)發(fā)光試劑盒測(cè)定含量,批內(nèi)和批間變異系數(shù)為2.2%和4.5%。于治療前和治療6個(gè)月后、1 年時(shí)分別采集血清測(cè)量CTX-I和TRACP-5b。

    1.3.3疼痛視覺模擬評(píng)分(visual analogue scale,VAS):治療前后對(duì)兩組患者采用數(shù)據(jù)模擬疼痛VAS評(píng)分對(duì)患者疼痛程度進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為:0分表示無疼痛,10分表示無法忍受的疼痛,即評(píng)分越低疼痛程度越輕。

    1.3.4安全性測(cè)定:通過不良事件、血尿常規(guī)及肝腎功能檢查、心電圖檢查等來判斷藥物安全性。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組人群干預(yù)后有效率及不良反應(yīng)的比較采用χ2檢驗(yàn);兩組人群干預(yù)前后骨密度及骨代謝指標(biāo)和VAS評(píng)分的比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 VAS評(píng)分

    治療前3組患者腰背部疼痛VAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療6個(gè)月及12個(gè)月,3組患者VAS評(píng)分不同程度降低,其中以ZOL組及IBA組對(duì)骨痛的治療效果要明顯優(yōu)于ALN組(P<0.05),表1。

    2.2 BMD改變檢測(cè)

    治療前3組患者腰椎及髖部BMD比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療6個(gè)月及12個(gè)月后3組患者L1~4椎體、髖部的BMD明顯升高(P<0.05),而組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。治療12個(gè)月,ALN組顯效30例,有效25例,無效5例,治療總有效率為91.6%;IBA組顯效35例,有效21例,無效4例,治療總有效率為93.3%。ZOL組顯效40例,有效17例,無效3例,治療總有效率為95.0%;3組組間治療比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    表1 3組患者治療前后腰背自發(fā)性疼痛緩解情況分)Table 1 Relief of spontaneous pain after treatment in the three groups of patients

    注:與治療前比較,*P<0.05;與ALN組比較,#P<0.05;與IBA組比較,&P<0.05。

    表2 3組間治療前后BMD比較Table 2 Comparison of BMD before and after treatment among the three groups (g/cm2,

    注:與治療前比較,*P<0.05;與ALN組比較,#P<0.05;與IBA組比較,&P<0.05。

    2.3 骨代謝指標(biāo)的改變情況

    治療前3組患者的血清CTX-I 和TRACP-5b差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療6個(gè)月和12個(gè)月后3組患者的血清CTX-I 和TRACP-5b水平均有不同程度降低(P均<0.05),而治療12個(gè)月后3組組間治療比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見表3。

    表3 3組間治療前后CTX-I和TRACP-5b的比較Table 3 Comparison of CTX-I and TRACP-5b before and after treatment among the three groups

    注:與治療前比較,*P<0.05;與ALN組比較,#P<0.05;與IBA組比較,&P<0.05。

    2.4 3組患者不良反應(yīng)及骨折的發(fā)生率

    治療過程中ALN組出現(xiàn)4例胃部不適,3例返酸;IBA組出現(xiàn)2例面色潮紅,1例皮疹,以及嘔吐、心悸各1例;ZOL組出現(xiàn)7例發(fā)熱、肌肉酸痛等類流感樣癥狀;對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn),兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究期間ALN組出現(xiàn)3例骨折,2例腰椎壓縮性骨折,1例橈骨遠(yuǎn)端骨折;IBA組出現(xiàn)4例骨折,1例腰椎壓縮性骨折,1例橈骨遠(yuǎn)端骨折,1例股骨頸骨折,1例股骨粗隆間骨折;ZOL組出現(xiàn)2例股骨粗隆間骨折及2例橈骨遠(yuǎn)端骨折,3組骨折發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

    3 討論

    本研究選取180例絕經(jīng)后婦女作為研究對(duì)象,隨機(jī)分為ALN組、IBA組及ZOL組,ALN組給予阿侖膦酸鈉治療,IBA組給予伊班膦酸鈉治療,ZOL組給予唑來膦酸治療,研究為期12個(gè)月。觀察3組女性患者髖部及腰椎骨密度、VAS評(píng)分改變,血清CTX-I及TRACP-5b以及不良反應(yīng)及骨折發(fā)生率的改變。研究結(jié)果表明阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鈉以及唑來膦酸治療的患者的髖部及腰椎骨密度提高較為明顯,且明顯改善血清CTX-I及TRACP-5b的水平,同時(shí)明顯降低骨折發(fā)生率,3種藥物對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥治療效果無明顯差異。這些結(jié)果表明常用的二膦酸鹽抗骨質(zhì)疏松藥物都是合適提高絕經(jīng)后女性骨密度及降低骨折發(fā)病率的方法,且能改善絕經(jīng)后雌激素不足出現(xiàn)骨代謝異常,安全有效。

    絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的防治已成為中老年保健迫切需要解決的重大問題。臨床上所見的骨質(zhì)疏松絕大多數(shù)是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松,它是以破骨細(xì)胞功能過度亢進(jìn)而形成的高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松,治療原則應(yīng)以骨吸收抑制劑為主要治療藥物。目前對(duì)骨質(zhì)疏松癥的治療以雙膦酸鹽類藥物為主,按研究先后及藥效學(xué)一般可分為 3 代:阿侖膦酸鈉是第1個(gè)專門治療骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽類藥物,也是目前研究較為深入、使用較廣泛的雙膦酸鹽類藥物。在一項(xiàng)為期3年的國(guó)外研究中,口服阿侖膦酸鈉10 mg/d,治療3年后測(cè)定結(jié)果顯示,脊柱、股骨的平均骨密度分別增加5%~6.5%和7%~8.5%[5]。阿侖膦酸鈉抗骨吸收作用強(qiáng),抗骨吸收強(qiáng)度比第一代雙膦酸鹽類藥物增加1000倍,且與第一代雙膦酸鹽類藥物相比不易發(fā)生骨礦化不良,一般不會(huì)引起骨礦化障礙[6]。阿侖膦酸鈉由于是口服給藥,不良反應(yīng)主要為消化道的癥狀,故而用藥方法相對(duì)復(fù)雜,服藥后需要大量飲水,且需保持直立體位一定時(shí)間,因此依從性較差。本研究表明阿侖膦酸鈉使用一年可以顯著提高絕經(jīng)后女性骨密度及降低骨折發(fā)病率,且能改善絕經(jīng)后雌激素不足出現(xiàn)的骨代謝異常。

    伊班膦酸鈉是新近研制的第3代二膦酸鹽,是一種強(qiáng)有效的含氮雙膦酸鹽,被批準(zhǔn)為每個(gè)月1次口服制劑,是目前臨床用于骨質(zhì)疏松癥新型的間歇性靜脈注射制劑,能夠最有效地降低脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)[7]。伊班膦酸鈉較第一代抗骨吸收強(qiáng)度有著極大的提高,同時(shí)其用藥方式也有所改變,可口服也可靜脈給藥。使用伊班膦酸鈉通過口服和靜脈治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥,都可以極大地提高腰椎骨密度和降低椎體骨折發(fā)生率[8]。伊班膦酸鈉的臨床不良反應(yīng)和前代藥物相似,主要是頭痛、口舌發(fā)麻、肌痛等反應(yīng),且副反應(yīng)嚴(yán)重程度和發(fā)生率較前代藥物都有不同程度降低。本研究證實(shí)伊班膦酸鈉的臨床不良反應(yīng)主要為頭痛、肌痛等癥狀。

    唑來膦酸鈉是臨床中常用的且也是唯一一種每年只需1次靜脈注射治療骨質(zhì)疏松的雙膦酸鹽。由于唑來膦酸鹽藥物使用的特點(diǎn)[9],具有無與比擬的依從性[9],大量的研究證實(shí)唑來膦酸能顯著抑制骨吸收,提高骨密度,增加骨強(qiáng)度[10]。用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和多種惡性腫瘤引起的骨轉(zhuǎn)移,無論單次給藥,還是長(zhǎng)期給藥,都具有顯著的療效。Bobyn等[11]發(fā)現(xiàn),唑來膦酸可以通過誘導(dǎo)人成骨細(xì)胞分化,同時(shí)促進(jìn)骨生成生化指標(biāo)值的變化,這些結(jié)果表明唑來膦酸不僅抑制破骨活性,且可以不同程度地提高成骨細(xì)胞分化增殖。

    本研究中3組患者采用不同治療方案治療12個(gè)月后,血清TRACP-5b及CTX-I水平明顯低于治療前,同時(shí)還發(fā)現(xiàn),3組患者治療后腰椎(L1~4)及左側(cè)股骨頸的BMD明顯優(yōu)于治療前,雖然3組間比較無明顯差異,但是治療12個(gè)月時(shí)明顯發(fā)現(xiàn)伊班膦酸鈉對(duì)骨代謝指標(biāo)的影響明顯優(yōu)于唑來膦酸及阿侖膦酸鈉治療組。這可能和給藥方式有關(guān),唑來膦酸一年一次,待快12個(gè)月時(shí),其影響降低,而阿侖膦酸鈉對(duì)骨代謝影響也在降低,具體機(jī)制不清楚。綜上所述,對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療,伊班膦酸鈉、唑來膦酸及阿侖膦酸鈉都是合適提高絕經(jīng)后女性骨密度及降低骨折發(fā)病率的方法,且能改善絕經(jīng)后雌激素不足出現(xiàn)骨代謝異常。

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