神經(jīng)節(jié)苷脂鈉聯(lián)合復(fù)方甘露醇治療急性重癥顱腦損傷臨床研究*

賀亞杰，范會芹，李好佳

（山東省青島市市立醫(yī)院神經(jīng)外科，山東 青島 266011）

急性重癥顱腦損傷是指各種原因包括暴力打擊、高墜傷、銳器傷、鈍器傷、爆炸沖擊傷、交通事故等引起的嚴(yán)重的顱腦損傷，患者可出現(xiàn)昏迷、意識障礙、血壓下降、呼吸深慢、脈緩、神經(jīng)系統(tǒng)病理征陽性等一系列表現(xiàn)，且起病急驟，病情變化快，并發(fā)癥多，治療困難，護理復(fù)雜，死亡率高[1]。及時降低顱內(nèi)壓，減輕腦水腫，抑制神經(jīng)細胞凋亡，保護其功能是減少神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、降低死亡率、改善患者預(yù)后的關(guān)鍵[2]。甘露醇是山梨糖醇的同分異構(gòu)體，是臨床腦部疾患常用高滲性降壓藥，具有降壓迅速、療效準(zhǔn)確的特點[3]。神經(jīng)節(jié)苷脂鈉能促進由于各種原因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的功能恢復(fù)，促進神經(jīng)細胞的生存、軸突生長和突觸生長，對損傷后繼發(fā)性神經(jīng)退化有保護作用，還可通過改善細胞膜酶的活性減輕神經(jīng)細胞水腫[4]。本研究中探討神經(jīng)節(jié)苷脂鈉聯(lián)合復(fù)方甘露醇治療急性重癥顱腦損傷的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)顱腦CT或MRI確診顱腦損傷[5]；年齡不超過70歲；受傷至入院時間在12 h以內(nèi)；格拉斯哥昏迷評分（GCS）低于8分[6]；本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎功能障礙及心肺功能不全；氣道阻塞或呼吸抑制；休克。

病例選擇與分組：選取我院2016年6月至2017年6月收治的急性重癥顱腦損傷患者93例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組（46例）和觀察組（47例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者均予以利尿、抗炎、解痙、呼吸支持、鎮(zhèn)痛等對癥治療。對照組患者給予復(fù)方甘露醇注射液（湖北多瑞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123079，規(guī)格為每瓶100 mL ∶甘露醇 15．0 g、葡萄糖 5．0 g、氯化鈉 0．45 g）5 mL/kg靜脈滴注降顱內(nèi)壓，納洛酮8mg抗自由基，血凝酶1 000 U止血，醒腦靜20 mL促醒，呋塞米0．4 mg/kg利尿等，連續(xù)治療8周。觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上加用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20046213，規(guī)格為每支2 mL∶20 mg）100 mg，靜脈滴注，治療2周后減量至40 mg，再繼續(xù)治療6周。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于治療前和治療后4，8周抽取患者外周靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法（DYNEX酶標(biāo)儀，試劑盒為加拿大YYES公司）檢測各個時間點神經(jīng)損傷因子，包括星形膠質(zhì)源性蛋白（S100β）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1）；神經(jīng)相關(guān)細胞因子，包括神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）；炎性因子包括超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細胞介素 6（IL-6）、腫瘤壞死因子 - α（TNF- α）。隨訪半年，根據(jù)顱腦損傷預(yù)后恢復(fù)情況[7]評價兩組臨床療效。Ⅰ級，死亡；Ⅱ級，長期昏迷或植物人；Ⅲ級，重度殘疾，日常生活不能自理；Ⅳ級，中度殘疾，基本能自理；Ⅴ級，能正常進行學(xué)習(xí)和工作。以后兩者合計為治愈。記錄治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19．0統(tǒng)計軟件分析。計數(shù)資料行 χ2檢驗；計量資料若符合正態(tài)性、方差齊性則行 t檢驗，若不符合正態(tài)分布則行Wilcoxon秩和檢驗。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

3 討論

重型顱腦損傷通常伴發(fā)多器官組織損傷，死亡率高達30% ～50%，主要致死原因是損傷導(dǎo)致的腦水腫、腦出血、腦梗死等繼發(fā)性腦損害。致傷過程中，腦組織內(nèi)嚴(yán)重的氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎性因子的瀑布樣釋放、大量神經(jīng)損傷因子合成釋放，通過復(fù)雜的級聯(lián)交互作用引起一系列病理生理改變，如腦組織缺血缺氧，灌注量降低，組織水腫，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸功能抑制及意識障礙[8]。

S100β是神經(jīng)膠質(zhì)細胞的標(biāo)志性蛋白，可反映膠質(zhì)細胞損傷程度及血腦屏障開放程度，敏感性高[9]。NSE是神經(jīng)元特異性烯醇化酶，激活后可水解纖黏蛋白和層黏蛋白，破環(huán)毛細血管基底膜，引起通透性增加，其水平越高表明神經(jīng)元損傷越重[10]。UCH-L1是一種半胱氨酸水解酶，含有223個氨基酸，屬于泛素-蛋白酶體系，研究表明，UCH-L1與多種神經(jīng)退行性疾病相關(guān)，同時其水平也可反應(yīng)顱腦損傷水平且與患者預(yù)后密切相關(guān)[11]。GFAP是星形膠質(zhì)細胞活化的標(biāo)志物，是一種Ⅲ型中間絲狀蛋白，以單體形式存在[12]。本研究結(jié)果顯示，神經(jīng)節(jié)苷脂鈉聯(lián)合復(fù)方甘露醇治療后4，8周，兩組患者上述指標(biāo)均較治療前降低，且觀察組較對照組降低更明顯，說明神經(jīng)節(jié)苷脂鈉具有保護神經(jīng)元功能，減輕神經(jīng)元損傷，改善血腦屏障功能的作用。

表2 兩組患者神經(jīng)損傷相關(guān)因子比較（±s）

表2 兩組患者神經(jīng)損傷相關(guān)因子比較（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0．05。下表同。

組別NSE（ng/mL） UCH-L1（ng/mL）對照組（n=46）觀察組（n=47）t值P值治療前38．52 ± 5．1127．46 ± 3．34*19．46 ± 2．34*1．84 ± 0．121．48 ± 0．32*1．08 ± 0．17*38．17 ± 5．6420．18 ± 2．41*13．46 ± 3．04*1．79 ± 0．231．02 ± 0．27*0．52 ± 0．21*0．314 0．754治療后4周12．032<0．001治療后8周10．679<0．001治療前1．318 0．192治療后4周7．485<0．001治療后8周14．149<0．001對照組（n=46）觀察組（n=47）t值P值0．61 ±0．090．35 ± 0．04*0．27 ±0．02*5．64 ± 0．413．58 ± 0．32*2．58 ± 0．25*0．59 ±0．070．20 ± 0．03*0．15 ±0．03*5．56 ± 0．372．79 ± 0．64*1．59 ± 0．18*1．195 0．236 27．234<0．001 22．741<0．001 0．987 0．326 7．553<0．001 21．876<0．001

表3 兩組患者神經(jīng)營養(yǎng)因子水平比較（±s，pg/mL）

表3 兩組患者神經(jīng)營養(yǎng)因子水平比較（±s，pg/mL）

組別BDNF NGF對照組（n=46）觀察組（n=47）t值P值治療前7．91 ±0．8510．08 ± 1．84*15．46 ±1．97*5．40 ± 0．538．13 ±1．40*11．71 ±1．55*8．06 ±0．7713．60 ± 1．65*22．71 ±1．55*5．38 ± 0．6712．34 ±1．05*19．46 ±1．97*0．8919．70619．6970．16016．37921．108 0．375<0．001<0．0010．873<0．001<0．001治療后4周 治療后8周 治療前 治療后4周 治療后8周

表4 兩組患者炎性因子水平比較（±s）

表4 兩組患者炎性因子水平比較（±s）

組別 hs-CRP（μg/mL） TNF-α（ng/mL） IL-6（ng/mL）對照組（n=46）觀察組（n=47）t值P值治療前22．61 ± 3．0919．35 ±1．04*12．27 ± 0．72*39．84 ± 5．1233．48 ± 2．32*26．08 ±1．17*54．58 ±6．3244．58 ± 4．32*31．58 ± 2．25*22．59 ± 3．1713．20 ±2．03*8．15 ± 0．13*40．09 ± 5．2321．02 ± 2．27*12．52 ±2．21*53．79 ±7．6433．79 ± 3．64*21．59 ± 3．18*0．03118．44335．7060．23326．17337．0880．54313．01217．518 0．976<0．001<0．0010．816<0．001<0．0010．588<0．001<0．001治療后4周 治療后8周 治療前 治療后4周 治療后8周 治療前 治療后4周 治療后8周

表5 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

BDNF和NGF均屬神經(jīng)營養(yǎng)因子家族，對神經(jīng)元生長具有調(diào)節(jié)作用。本研究中，觀察組治療后4，8周，兩組患者的BDNF和NGF水平均較對照組顯著升高，說明神經(jīng)節(jié)苷脂鈉具有促進神經(jīng)生長因子表達，促進損傷神經(jīng)元自身修復(fù)及功能重建。同時，觀察組患者治療后hs-CRP，TNF-α，IL-6等炎性因子水平較對照組顯著降低，提示神經(jīng)節(jié)苷脂鈉可調(diào)節(jié)炎性免疫反應(yīng)，改善腦組織炎性反應(yīng)狀態(tài)，抑制炎性反應(yīng)、應(yīng)激狀態(tài)級聯(lián)效應(yīng)，避免二次打擊，增強機體免疫應(yīng)答水平。甘露醇是臨床常用的高滲脫水劑，在治療各種原因引起的顱內(nèi)高壓中，能有效促進腦組織中水分外排，降低顱內(nèi)壓，同時不干擾其他藥物的作用[13]。神經(jīng)節(jié)苷脂是組成神經(jīng)細胞膜的一種唾液酸神經(jīng)鞘脂，具有穩(wěn)定細胞膜，改善損傷后氧化應(yīng)激，保護神經(jīng)元功能的作用。本研究結(jié)果表明，使用神經(jīng)節(jié)苷脂治療后 NSE，UCH-L1，S100β，GFAP等神經(jīng)損傷因子水平顯著降低，提示其具有神經(jīng)元保護作用，其可能的作用機制有：用藥后神經(jīng)節(jié)苷脂鈉可通過血腦屏障，通過其神經(jīng)酰胺和唾液酸寡糖基團嵌入細胞膜，起到穩(wěn)定細胞膜，改善細胞膜通透性，促進相關(guān)酶活性的恢復(fù)；穩(wěn)定膜Na＋，K＋-ATP酶及Ca2＋-ATP酶活性，避免膜內(nèi)外離子失衡，改善細胞水腫[14]；抑制缺血缺氧引起的過氧化酶激活，抑制Ca2＋超載和乳酸過量堆積，拮抗神經(jīng)損傷因子氨基酸等神經(jīng)毒性物質(zhì)和氧自由基產(chǎn)生，改善腦內(nèi)氧化應(yīng)激，穩(wěn)定血流動力學(xué)[15]；另外，神經(jīng)節(jié)苷脂還可通過促進BDNF及NGF等神經(jīng)營養(yǎng)因子合成釋放，促進神經(jīng)纖維修復(fù)生長，穩(wěn)定損傷神經(jīng)元胞體膜，促進神經(jīng)纖維的修復(fù)再生，從而起到神經(jīng)重構(gòu)作用[6]；調(diào)節(jié) hs-CRP，TNF-α，IL-6 等炎性因子的合成釋放，避免炎性反應(yīng)的過度放大失衡，改善免疫紊亂，促進體液相關(guān)免疫球蛋白合成釋放，平衡腦組織局部和機體全身的抗損傷反應(yīng)[16]。隨訪半年，觀察組臨床治愈率高于對照組（P＜0．05），但兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異（P＜0．05），提示兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用預(yù)后較好，治療安全性較高。

綜上所述，神經(jīng)節(jié)苷脂鈉聯(lián)合復(fù)方甘露醇治療急性重癥顱腦損傷可有效減少神經(jīng)損傷因子的表達，促進神經(jīng)營養(yǎng)因子的合成活化，改善炎性介質(zhì)及患者預(yù)后，安全性較高，值得臨床推廣。