唑來膦酸聯(lián)合鈣劑治療老年慢性阻塞性肺疾病患者骨質疏松癥的臨床療效

李沁 陳登科

貴州省遵義市第一人民醫(yī)院老年病科，貴州 遵義 563000

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種不完全可逆的氣流受限而導致呼吸系統(tǒng)功能障礙，主要表現(xiàn)為進行性發(fā)展的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，可引起各臟器長期供氧不足。隨著人口老齡化，骨質疏松(osteoporosis，OP)的發(fā)病率逐年增加，據(jù)相關研究報道，在50歲以上的人群中，至少有20%的男性及33%的女性患有骨質疏松[1]。近年來國內(nèi)的研究已經(jīng)表明COPD與骨質疏松癥有著密切相關性[2]。有文獻報道，COPD患者中發(fā)現(xiàn)骨質疏松癥的發(fā)病率極高，其中高達36%～60%合并有骨質疏松癥[3-4]。骨折作為骨質疏松癥最嚴重的并發(fā)癥，不僅發(fā)病率、致死率、致殘率高，而且此類骨折治療周期長，嚴重影響患者的生活質量、加重患者的經(jīng)濟負擔[5]。因此如何有效減緩骨丟失，改善骨代謝狀況，保護COPD患者骨健康，降低骨折風險對防治老年COPD合并骨質疏松癥意義重大。唑來膦酸(zoledronic acid，ZA)是新型治療骨質疏松的藥物，其通過正向激活成骨細胞和逆向抑制破骨細胞對骨頭的破壞和溶解從而達到增加骨量，改善骨質疏松的作用[6]。由于ZA具有更長的作用周期，一年只需要一次滴注，有非常好的依從性，對各種類型的骨質疏松癥具有良好的治療效果[6]。本研究使用唑來膦酸聯(lián)合鈣劑治療COPD合并OP患者，取得較好的臨床效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：(1)符合慢性阻塞性肺疾病、骨質疏松癥診斷標準[7-8]；(2)年齡45～79歲；(3)有自發(fā)性周身疼痛或全身性疼痛、負重性疼痛或者輕微損傷引起骨折史；(4)腰部和/或髖部骨密度至少有一個符合OP診斷，有影像學(骨密度)的客觀依據(jù)作為骨質疏松癥的診斷標準，低于峰值骨量的-2.5標準差(SD)。排除標準：(1)需要機械通氣治療的COPD患者；(2)伴有其他內(nèi)分泌及各種代謝性骨病者，如糖尿病、腎臟疾病或者嚴重心腦血管??；(3)1年之內(nèi)服用過影響骨代謝藥物者；(4)過敏體質及對唑來膦酸和鈣劑過敏者；(5)治療期間未規(guī)律服藥、中途退出及失訪者。共計102例COPD合并骨質疏松癥患者納入本研究，患者隨機分為2組，即對照組和治療組，每組51例。對照組男性20例，女性31例，年齡 46～78歲。其中輕度18例、中度16例、重度17例；病程 8～15年，身高為(1.67±0.15) m，體重為(68.2±13.5) kg。治療組男性18例，女性33例，年齡45～67歲。其中輕度16例、中度17例、重度18例；病程9～16年，身高為(1.68±0.13) m，體重為(67.5±14.3) kg。兩組患者在性別、年齡、病程、肺功能及身高、體重等方面具有可比性(P>0.05)。在試驗前，詳細向受試者說明本研究的目的、內(nèi)容、試驗程序后，他們自愿簽字同意參加試驗。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者均予戒煙、解痙平喘、化痰等基礎治療；對照組口服惠氏制藥有限公司的鈣爾奇600 mg×60 s1 次1片，1日1～2次，為期12個月；治療組在對照組治療的基礎上給予唑來膦酸注射劑(Novartis Pharma Stein AG，規(guī)格：100 mL/5 mg，批號130112)5 mg，ivd，靜滴后囑患者多飲水。

1.3 評價指標

檢測骨生化指標與骨轉換指標測定：血磷(Ca)、血鈣(P)及血清25羥基維生素D[25(OH)D]、骨源性堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)、甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、骨鈣素(osteocalcin，OC)、1型前膠原氨基端肽(type 1 procollagen amino terminal peptide，P1NP)、1型膠原羧基末端肽(type 1 collagen carboxy terminal peptide，β-CTX)的水平經(jīng)過雙抗體夾心法檢測。使用美國諾蘭德公司生產(chǎn)的XR-600雙能X線骨密度儀對患者肢體腰椎L1～4與患肢股骨頸部位進行檢查。同時記錄治療期間的不良反應及血、尿常規(guī)及肝、腎功能改變。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。治療前后的骨密度和各項骨代謝指標的比較應用配對樣本t檢驗；兩組患者之間的相應指標比較應用獨立樣本t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 骨密度測定

治療前，兩組患者腰椎及股骨頸骨密度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療12個月后，治療組患者的腰椎及股骨頸的骨密度均高于治療前(P<0.05)；而對照組患者的腰椎及股骨頸骨密度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后腰椎及股骨頸骨密度變化對比Table 1 Changes in lumbar spine and femoral neck bone mineral density in the two groups of elderly patients before and after treatment g/cm2)

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與同時間點對照組比較，#P<0.05。

2.2 骨生化與骨轉換相關指標變化

治療前，血清Ca、P、25(OH)D、PTH、OC、P1NP、BALP、β-CTX分別相互間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療12個月后，治療組患者血清PTH、OC、P1NP、BALP均顯著性高于治療前，而25(OH)D及β-CTX 均顯著性低于治療前(P<0.05)；而對照組血清Ca、P、25(OH) D、PTH、OC、P1NP、BALP、β-CTX的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3 藥品不良反應

治療組患者中出現(xiàn)6例藥品不良反應，其中2例發(fā)熱，2例出現(xiàn)骨關節(jié)疼痛加重，2例肌肉疼痛，予以對癥處理后癥狀均消退。兩組患者治療期間血、尿常規(guī)及肝、腎功能無異常變化。

表 2 兩組患者治療前后骨生化與骨轉換相關指標變化Table 2 Changes in bone biochemistry and turnover markers in the two groups of elderly patients before and after treatment

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與同時間點對照組比較，#P<0.05。

3 討論

本研究選取102例COPD合并骨質疏松癥患者作為研究對象，兩組患者均予戒煙、解痙平喘、化痰等治療協(xié)同鈣劑作為基礎治療。治療組外加唑來膦酸進行治療，治療時間為12個月。經(jīng)過12個月的治療，觀察治療前后兩組患者腰椎及股骨頸骨密度、血清Ca、P、25(OH) D、PTH、OC、P1NP、BALP、β-CTX的改變。結果表明，唑來膦酸結合鈣劑可以明顯增加腰椎及PTH、OC、P1NP、BALP的水平，降低25(OH)D及β-CTX的水平。這些結果表明唑來膦酸聯(lián)合鈣劑是一種治療COPD合并骨質疏松癥合適的方法，可以顯著提高腰椎及髖部骨密度，改善骨生化指標，安全性高，值得臨床使用。

骨質疏松癥是COPD患者的常見并發(fā)癥之一，屬于繼發(fā)性骨質疏松癥，通常與運動功能下降及機體缺氧有關。研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者常常伴有體重下降，這會引起機體負荷減少，從而導致骨形成減少，因此更易發(fā)生骨密度降低或骨質疏松癥[9-10]。COPD是以巨噬細胞、中性粒細胞為特點的慢性炎癥疾病，這些炎癥可以影響骨代謝，常見的如腫瘤壞死因子-α、IL-6、IL-8等炎性因子[11-12]，這些細胞因子在骨代謝和重塑中有重要的作用，它們可以刺激破骨細胞的增殖分化。骨質疏松患者骨礦含量減少，骨脆性增加，骨折風險加大。老年人發(fā)生骨折后，特別合并骨質疏松癥及COPD等基礎疾病，需要長期臥床，容易出現(xiàn)褥瘡、肺部感染、靜脈血栓形成等一系列并發(fā)癥，嚴重威脅著患者的生命安全，同時導致患者生活質量下降，預后較差。但是COPD 合并骨質疏松的治療，常常被忽視，因此提高骨密度，降低骨折風險是治療 COPD合并骨質疏松的目標。

目前骨質疏松癥的治療藥物包括骨吸收抑制劑和骨形成促進劑2大類，雙膦酸鹽類藥物至今已發(fā)展成為有效的骨吸收抑制劑，能抑制破骨細胞介導的骨吸收，有效增加骨密度[13]。唑來膦酸由于其強大的吸附力，藥物的脫落率很低，并且少量脫落出來的藥物可以通過強大的再吸附作用而重新被骨組織吸收。本研究表明唑來膦酸對老年COPD患者骨質疏松癥骨密度降低抑制明顯，同時可以明顯增加血清中PTH、OC、P1NP、BALP的水平，降低25(OH)D及β-CTX的水平。這些結果表明唑來膦酸抑制骨溶解，減少骨骼被破壞。

本研究結果表明唑來膦酸結合鈣劑可以顯著提高腰椎及髖部骨密度，改善骨生化指標，阻止COPD合并骨質疏松癥的發(fā)生。而單獨補鈣并不能增加COPD患者的骨密度，改變骨代謝狀態(tài)。當然本研究也有其局限性，首先，本研究中患者為老年患者，影響治療效果的特異性較大；同時每個人生活條件不一樣會影響試驗結果。但是總的來說，老年COPD患者使用唑來膦酸結合鈣劑防治骨質疏松是一種合適有效的方法。