維生素K2結(jié)合鈣劑在甲狀腺功能亢進(jìn)癥繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥中的臨床應(yīng)用

董坤倫

南陽(yáng)市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 南陽(yáng) 473000

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是以骨組織顯微結(jié)構(gòu)受到損壞，骨質(zhì)變薄，骨礦成分以及骨小梁數(shù)量減少，骨密度(bone mineral density，BMD)降低，骨脆性增加的一種全身性骨代謝疾病。甲狀腺功能亢進(jìn)即甲亢，為臨床常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，主要誘因?yàn)榧谞钕俸铣膳c分泌過(guò)多甲狀腺激素，增加機(jī)體各系統(tǒng)如循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)與消化系統(tǒng)的興奮性，此外還可能因機(jī)體代謝紊亂而引發(fā)骨質(zhì)疏松、骨折等并發(fā)癥，危害健康[1-2]。然而，臨床上對(duì)甲亢的治療往往以控制甲亢病情為重點(diǎn)，對(duì)骨代謝及骨密度等異常不夠注重[3]。近年來(lái)，維生素K2在骨代謝過(guò)程的重要功能漸漸被大家重視，維生素K2可以通過(guò)促進(jìn)成骨及抑制破骨雙向來(lái)調(diào)節(jié)骨代謝平衡。體內(nèi)試驗(yàn)表明維生素K2可以明顯提高髖骨強(qiáng)度和抗骨折能力，椎骨骨折發(fā)生率顯著降低[4-5]。本研究以甲亢性O(shè)P患者作為研究對(duì)象，評(píng)價(jià)維生素K2對(duì)甲亢患者骨密度、骨代謝及血清指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究以2013年3月至2015年6月本院收治的57例甲亢性O(shè)P患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為治療組(n=29)和對(duì)照組(n=28)；治療組29例患者中，男性7例、女性22例，年齡41～59歲，平均(48.7±9.6)歲。病程1～5年，平均(3.5±2.1)年；對(duì)照組28例患者中，男性8例、女性20例，年齡40～60歲，平均(49.1±9.8)歲。病程1.3～4.8年，平均(3.6±2.2)年。患者表現(xiàn)為甲亢的癥狀如心悸、乏力、發(fā)熱、多汗等癥狀表現(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①甲亢患者繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥得到臨床確診；②年齡不大于60歲，活動(dòng)能力無(wú)明顯障礙；③所有參加本研究的患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①任何不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；②其他原因?qū)е碌睦^發(fā)性甲亢，如甲亢治療導(dǎo)致放射性甲亢；③患有影響骨代謝疾病者；④患者有服用糖皮質(zhì)激素病史或正在使用激素治療的患者；⑤存在維生素K2使用禁忌證；⑥使用抗骨質(zhì)疏松藥物治療的患者如二膦酸鹽治療；⑦有不配合治療的患者。兩組患者基本資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

所有患者均給予丙基硫氧嘧啶，100 mg，每天3次作為基礎(chǔ)治療。癥狀得到控制后，減量維持在50～100 mg/d，若心率>90次/分，聯(lián)合倍他樂克。同時(shí)囑給予高熱量、高蛋白質(zhì)、高纖維素飲食，嚴(yán)格控制碘攝入，控制情緒，保持樂觀積極向上的精神，適當(dāng)活動(dòng)、鍛煉身體，避免疲勞過(guò)度。對(duì)照組給予鈣爾奇(主要成分為磷酸鈣、維生素)治療，1片含鈣元素0.5 g，維生素D 3200 U，每天1次，口服。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上服用固力康(四烯甲萘醌軟膠囊，主要成分為維生素K2，富士膠囊株式會(huì)社芝川工廠生產(chǎn))，45 mg/d，每日3次，口服。治療為期12個(gè)月。治療期間禁用影響骨代謝的藥品，如雙膦酸鹽類、糖皮質(zhì)激素類、性激素類、壯骨片等。

1.3 觀察指標(biāo)

采集治療前后所有研究對(duì)象的晨起空腹靜脈血并進(jìn)行分離血清。(1)骨密度、骨代謝指標(biāo)測(cè)定：采用雙能X線骨密度儀(型號(hào)：Norland XR-36)測(cè)定治療前后患者L2～4腰椎、股骨頸、前臂、股骨粗隆處的骨密度；采用由上海彩佑實(shí)業(yè)有限公司提供試劑盒通過(guò)酶聯(lián)免疫法測(cè)定患者治療前后血清骨鈣素(osteocalcin，BGP)和總I型前膠原氨基端延長(zhǎng)肽(total N-terminal propeptide of type I procollagen，PINP)的水平。(2)細(xì)胞因子：采用美國(guó)R & D公司提供的試劑盒采用放射免疫分析法測(cè)定患者治療前后胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor，IGF-1)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-2、6(IL-2、IL-6)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者骨密度的變化

治療前兩組患者各部位的BMD比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12個(gè)月后，治療組腰椎L1～4、股骨頸、前臂、股骨粗隆的 BMD 水平顯著提高，且治療組的腰椎L1～4、股骨頸、前臂、股骨粗隆的BMD水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組患者骨代謝指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者的BGP、PINP 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12個(gè)月后，兩組患者的BGP、PINP水平顯著下降(P<0.05)，且治療組經(jīng)過(guò)治療后BGP、PINP水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者IGF-1、IL-2及IL-6水平比較

治療前，兩組患者的IGF-1、IL-2及IL-6水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12個(gè)月后，兩組患者的IGF-1、IL-6水平顯著下降，而IL-2水平顯著提高，和對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表1 兩組患者治療前后BMD水平比較Table 1 Comparison of BMD before and after treatment between the two groups

注：與本組治療前后比較，*P<0.05；與對(duì)照組同期比較，#P<0.05。

表2 兩組患者治療前后骨代謝指標(biāo)水平改變的比較Table 2 Comparison of changes in the levels of bone metabolic index before and after treatment between the groups

注：與本組治療前后比較，*P<0.05；與對(duì)照組同期比較，#P<0.05。

表3 兩組患者治療前后細(xì)胞因子水平改變的比較Table 3 Comparison of changes in the level of cytokines before and after treatment between the two groups

注：與本組治療前后比較，*P<0.05；與對(duì)照組同期比較，#P<0.05。

3 討論

本研究探索了維生素K2對(duì)甲亢導(dǎo)致骨質(zhì)疏松患者干預(yù)作用的效果，選取57例甲亢性O(shè)P患者作為研究對(duì)象，對(duì)照組給予鈣劑干預(yù)治療，治療組給予維生素K2聯(lián)合鈣劑干預(yù)治療，治療時(shí)間為12個(gè)月，觀察兩組治療前后BMD及骨代謝指標(biāo)BGP、PINP水平的變化，并觀察兩組血清細(xì)胞因子IGF-1、IL-2及IL-6的水平。結(jié)果表明維生素K2可以明顯增加成骨活性，增加腰椎及髖部骨密度及IL-2，且明顯降低IGF-1及IL-6水平。這些結(jié)果表明維生素K2對(duì)甲亢性O(shè)P患者療效顯著。

甲狀腺是人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌腺體，通過(guò)合成甲狀腺激素調(diào)控全身各系統(tǒng)的新陳代謝，但是其功能非常容易受到各種因素的干擾出現(xiàn)異常，因此甲亢患者多見。甲亢影響體內(nèi)代謝異常，容易影響骨代謝，所以甲亢患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率較高[6]。骨代謝的調(diào)節(jié)是受多種因素的調(diào)控呈現(xiàn)為復(fù)雜而嚴(yán)密的過(guò)程，甲狀腺激素在骨代謝的調(diào)節(jié)中具有重要的作用。甲狀腺激素在未成年時(shí)期骨骼生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中有重要影響，適量的甲狀腺激素可通過(guò)刺激骨化中心的發(fā)育及成熟，與此同時(shí)還可以促進(jìn)軟骨骨化及長(zhǎng)骨和牙齒生長(zhǎng)。生長(zhǎng)早期出現(xiàn)甲狀腺激素缺乏時(shí)，會(huì)嚴(yán)重影響兒童骨骼生長(zhǎng)發(fā)育延遲，常見的臨床表現(xiàn)為骨齡延后、生長(zhǎng)停滯并伴有骨骺發(fā)育不全[7-8]。目前研究表明甲狀腺激素可以通過(guò)多條信號(hào)通路如生長(zhǎng)激素/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、甲狀旁腺激素相關(guān)肽等來(lái)促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖、分化等途徑促進(jìn)骨的縱向生長(zhǎng)[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，甲亢OP患者經(jīng)過(guò)12個(gè)月的維生素K2干預(yù)治療后腰椎及髖部的BMD均有不同程度升高，與對(duì)照組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

骨形成和骨吸收是由成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞共同介導(dǎo)動(dòng)態(tài)骨重建平衡，骨轉(zhuǎn)換和骨代謝的狀態(tài)可以由骨代謝生化等指標(biāo)及時(shí)、靈敏地反映。研究發(fā)現(xiàn)，PINP 作為I型膠原前體中較為穩(wěn)定的成分能作為判斷骨形成的敏感指標(biāo)[10]。BGP是成骨細(xì)胞合成并分泌的，血清 BGP水平可反映成骨細(xì)胞，特別是新形成的成骨細(xì)胞的活躍狀態(tài)[11]。故測(cè)定血清中BGP的含量可以初步了解成骨細(xì)胞的活動(dòng)狀態(tài)。骨質(zhì)疏松癥患者骨細(xì)胞活躍，骨形成與骨吸收處于高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，所以BGP明顯升高。本研究以PINP及BGP作為骨吸收和骨形成控制好壞的評(píng)價(jià)指標(biāo)，探討甲亢OP患者骨代謝情況。研究結(jié)果表明治療組甲亢OP患者經(jīng)過(guò)12個(gè)月的維生素K2干預(yù)治療后患者的PINP及BGP水平明顯降低，骨形成與骨吸收的轉(zhuǎn)換明顯降低，有助于骨質(zhì)疏松癥的治療。

IL-2是由 Th1細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，IL-6是由Th2等多種細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，過(guò)度活化可促進(jìn)B細(xì)胞的增殖分化，進(jìn)而形成漿細(xì)胞，分泌IgG，體液免疫也相應(yīng)增強(qiáng)，最終造成甲狀腺功能亢進(jìn)，因此甲亢患者的IL-6水平較高，IL-2水平較低[12-13]。IGF-1 作為骨骼合成的生長(zhǎng)因子之一，參與骨重建；IGF-1 在甲狀腺激素的功能代謝過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用，甲狀腺激素能促進(jìn) IGF-1 產(chǎn)生，相互作用促進(jìn)細(xì)胞分裂，調(diào)節(jié)骨細(xì)胞功能和代謝[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療前，兩組患者的血清細(xì)胞因子IL-2、IL-6及 IGF-1水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療組IL-2水平顯著低于對(duì)照組IL-2水平，治療組IL-6及 IGF-1水平顯著高于對(duì)照組IL-6水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

總的來(lái)說(shuō)，維生素K2可以明顯增加甲亢繼發(fā)骨質(zhì)疏松患者體內(nèi)成骨活性，增加腰椎及髖部骨密度及IL-2，且明顯降低IGF-1及IL-6水平，這些結(jié)果表明維生素K2對(duì)甲亢性O(shè)P患者療效顯著。