維生素K2結(jié)合鈣劑在甲狀腺功能亢進(jìn)癥繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥中的臨床應(yīng)用

董坤倫

南陽市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 南陽 473000

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是以骨組織顯微結(jié)構(gòu)受到損壞，骨質(zhì)變薄，骨礦成分以及骨小梁數(shù)量減少，骨密度(bone mineral density，BMD)降低，骨脆性增加的一種全身性骨代謝疾病。甲狀腺功能亢進(jìn)即甲亢，為臨床常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，主要誘因?yàn)榧谞钕俸铣膳c分泌過多甲狀腺激素，增加機(jī)體各系統(tǒng)如循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)與消化系統(tǒng)的興奮性，此外還可能因機(jī)體代謝紊亂而引發(fā)骨質(zhì)疏松、骨折等并發(fā)癥，危害健康[1-2]。然而，臨床上對(duì)甲亢的治療往往以控制甲亢病情為重點(diǎn)，對(duì)骨代謝及骨密度等異常不夠注重[3]。近年來，維生素K2在骨代謝過程的重要功能漸漸被大家重視，維生素K2可以通過促進(jìn)成骨及抑制破骨雙向來調(diào)節(jié)骨代謝平衡。體內(nèi)試驗(yàn)表明維生素K2可以明顯提高髖骨強(qiáng)度和抗骨折能力，椎骨骨折發(fā)生率顯著降低[4-5]。本研究以甲亢性O(shè)P患者作為研究對(duì)象，評(píng)價(jià)維生素K2對(duì)甲亢患者骨密度、骨代謝及血清指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究以2013年3月至2015年6月本院收治的57例甲亢性O(shè)P患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為治療組(n=29)和對(duì)照組(n=28)；治療組29例患者中，男性7例、女性22例，年齡41～59歲，平均(48.7±9.6)歲。病程1～5年，平均(3.5±2.1)年；對(duì)照組28例患者中，男性8例、女性20例，年齡40～60歲，平均(49.1±9.8)歲。病程1.3～4.8年，平均(3.6±2.2)年。患者表現(xiàn)為甲亢的癥狀如心悸、乏力、發(fā)熱、多汗等癥狀表現(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①甲亢患者繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥得到臨床確診；②年齡不大于60歲，活動(dòng)能力無明顯障礙；③所有參加本研究的患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①任何不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；②其他原因?qū)е碌睦^發(fā)性甲亢，如甲亢治療導(dǎo)致放射性甲亢；③患有影響骨代謝疾病者；④患者有服用糖皮質(zhì)激素病史或正在使用激素治療的患者；⑤存在維生素K2使用禁忌證；⑥使用抗骨質(zhì)疏松藥物治療的患者如二膦酸鹽治療；⑦有不配合治療的患者。兩組患者基本資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

所有患者均給予丙基硫氧嘧啶，100 mg，每天3次作為基礎(chǔ)治療。癥狀得到控制后，減量維持在50～100 mg/d，若心率>90次/分，聯(lián)合倍他樂克。同時(shí)囑給予高熱量、高蛋白質(zhì)、高纖維素飲食，嚴(yán)格控制碘攝入，控制情緒，保持樂觀積極向上的精神，適當(dāng)活動(dòng)、鍛煉身體，避免疲勞過度。對(duì)照組給予鈣爾奇(主要成分為磷酸鈣、維生素)治療，1片含鈣元素0.5 g，維生素D 3200 U，每天1次，口服。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上服用固力康(四烯甲萘醌軟膠囊，主要成分為維生素K2，富士膠囊株式會(huì)社芝川工廠生產(chǎn))，45 mg/d，每日3次，口服。治療為期12個(gè)月。治療期間禁用影響骨代謝的藥品，如雙膦酸鹽類、糖皮質(zhì)激素類、性激素類、壯骨片等。

1.3 觀察指標(biāo)

采集治療前后所有研究對(duì)象的晨起空腹靜脈血并進(jìn)行分離血清。(1)骨密度、骨代謝指標(biāo)測定：采用雙能X線骨密度儀(型號(hào)：Norland XR-36)測定治療前后患者L2～4腰椎、股骨頸、前臂、股骨粗隆處的骨密度；采用由上海彩佑實(shí)業(yè)有限公司提供試劑盒通過酶聯(lián)免疫法測定患者治療前后血清骨鈣素(osteocalcin，BGP)和總I型前膠原氨基端延長肽(total N-terminal propeptide of type I procollagen，PINP)的水平。(2)細(xì)胞因子：采用美國R & D公司提供的試劑盒采用放射免疫分析法測定患者治療前后胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor，IGF-1)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-2、6(IL-2、IL-6)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者骨密度的變化

治療前兩組患者各部位的BMD比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12個(gè)月后，治療組腰椎L1～4、股骨頸、前臂、股骨粗隆的 BMD 水平顯著提高，且治療組的腰椎L1～4、股骨頸、前臂、股骨粗隆的BMD水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組患者骨代謝指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者的BGP、PINP 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12個(gè)月后，兩組患者的BGP、PINP水平顯著下降(P<0.05)，且治療組經(jīng)過治療后BGP、PINP水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者IGF-1、IL-2及IL-6水平比較

治療前，兩組患者的IGF-1、IL-2及IL-6水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12個(gè)月后，兩組患者的IGF-1、IL-6水平顯著下降，而IL-2水平顯著提高，和對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表1 兩組患者治療前后BMD水平比較Table 1 Comparison of BMD before and after treatment between the two groups

注：與本組治療前后比較，*P<0.05；與對(duì)照組同期比較，#P<0.05。

表2 兩組患者治療前后骨代謝指標(biāo)水平改變的比較Table 2 Comparison of changes in the levels of bone metabolic index before and after treatment between the groups

注：與本組治療前后比較，*P<0.05；與對(duì)照組同期比較，#P<0.05。

表3 兩組患者治療前后細(xì)胞因子水平改變的比較Table 3 Comparison of changes in the level of cytokines before and after treatment between the two groups

注：與本組治療前后比較，*P<0.05；與對(duì)照組同期比較，#P<0.05。

3 討論

本研究探索了維生素K2對(duì)甲亢導(dǎo)致骨質(zhì)疏松患者干預(yù)作用的效果，選取57例甲亢性O(shè)P患者作為研究對(duì)象，對(duì)照組給予鈣劑干預(yù)治療，治療組給予維生素K2聯(lián)合鈣劑干預(yù)治療，治療時(shí)間為12個(gè)月，觀察兩組治療前后BMD及骨代謝指標(biāo)BGP、PINP水平的變化，并觀察兩組血清細(xì)胞因子IGF-1、IL-2及IL-6的水平。結(jié)果表明維生素K2可以明顯增加成骨活性，增加腰椎及髖部骨密度及IL-2，且明顯降低IGF-1及IL-6水平。這些結(jié)果表明維生素K2對(duì)甲亢性O(shè)P患者療效顯著。

甲狀腺是人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌腺體，通過合成甲狀腺激素調(diào)控全身各系統(tǒng)的新陳代謝，但是其功能非常容易受到各種因素的干擾出現(xiàn)異常，因此甲亢患者多見。甲亢影響體內(nèi)代謝異常，容易影響骨代謝，所以甲亢患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率較高[6]。骨代謝的調(diào)節(jié)是受多種因素的調(diào)控呈現(xiàn)為復(fù)雜而嚴(yán)密的過程，甲狀腺激素在骨代謝的調(diào)節(jié)中具有重要的作用。甲狀腺激素在未成年時(shí)期骨骼生長發(fā)育過程中有重要影響，適量的甲狀腺激素可通過刺激骨化中心的發(fā)育及成熟，與此同時(shí)還可以促進(jìn)軟骨骨化及長骨和牙齒生長。生長早期出現(xiàn)甲狀腺激素缺乏時(shí)，會(huì)嚴(yán)重影響兒童骨骼生長發(fā)育延遲，常見的臨床表現(xiàn)為骨齡延后、生長停滯并伴有骨骺發(fā)育不全[7-8]。目前研究表明甲狀腺激素可以通過多條信號(hào)通路如生長激素/胰島素樣生長因子-1、成纖維細(xì)胞生長因子、甲狀旁腺激素相關(guān)肽等來促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖、分化等途徑促進(jìn)骨的縱向生長[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，甲亢OP患者經(jīng)過12個(gè)月的維生素K2干預(yù)治療后腰椎及髖部的BMD均有不同程度升高，與對(duì)照組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

骨形成和骨吸收是由成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞共同介導(dǎo)動(dòng)態(tài)骨重建平衡，骨轉(zhuǎn)換和骨代謝的狀態(tài)可以由骨代謝生化等指標(biāo)及時(shí)、靈敏地反映。研究發(fā)現(xiàn)，PINP 作為I型膠原前體中較為穩(wěn)定的成分能作為判斷骨形成的敏感指標(biāo)[10]。BGP是成骨細(xì)胞合成并分泌的，血清 BGP水平可反映成骨細(xì)胞，特別是新形成的成骨細(xì)胞的活躍狀態(tài)[11]。故測定血清中BGP的含量可以初步了解成骨細(xì)胞的活動(dòng)狀態(tài)。骨質(zhì)疏松癥患者骨細(xì)胞活躍，骨形成與骨吸收處于高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，所以BGP明顯升高。本研究以PINP及BGP作為骨吸收和骨形成控制好壞的評(píng)價(jià)指標(biāo)，探討甲亢OP患者骨代謝情況。研究結(jié)果表明治療組甲亢OP患者經(jīng)過12個(gè)月的維生素K2干預(yù)治療后患者的PINP及BGP水平明顯降低，骨形成與骨吸收的轉(zhuǎn)換明顯降低，有助于骨質(zhì)疏松癥的治療。

IL-2是由 Th1細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，IL-6是由Th2等多種細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，過度活化可促進(jìn)B細(xì)胞的增殖分化，進(jìn)而形成漿細(xì)胞，分泌IgG，體液免疫也相應(yīng)增強(qiáng)，最終造成甲狀腺功能亢進(jìn)，因此甲亢患者的IL-6水平較高，IL-2水平較低[12-13]。IGF-1 作為骨骼合成的生長因子之一，參與骨重建；IGF-1 在甲狀腺激素的功能代謝過程中發(fā)揮著重要的作用，甲狀腺激素能促進(jìn) IGF-1 產(chǎn)生，相互作用促進(jìn)細(xì)胞分裂，調(diào)節(jié)骨細(xì)胞功能和代謝[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療前，兩組患者的血清細(xì)胞因子IL-2、IL-6及 IGF-1水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療組IL-2水平顯著低于對(duì)照組IL-2水平，治療組IL-6及 IGF-1水平顯著高于對(duì)照組IL-6水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

總的來說，維生素K2可以明顯增加甲亢繼發(fā)骨質(zhì)疏松患者體內(nèi)成骨活性，增加腰椎及髖部骨密度及IL-2，且明顯降低IGF-1及IL-6水平，這些結(jié)果表明維生素K2對(duì)甲亢性O(shè)P患者療效顯著。