維生素D缺乏與Graves病相關(guān)性的研究進(jìn)展

詹先琴 王燕,2*

1. 新疆醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830000 2. 新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，新疆 烏魯木齊 830000

彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves’disease，GD)是常見的自身免疫性疾病[1]，其發(fā)病的關(guān)鍵與機(jī)體產(chǎn)生大量針對甲狀腺自身受體的特異性抗體有關(guān)[2-3]，其中促甲狀腺激素受體抗體(thyrotropin receptor antibodies，TRAb)的產(chǎn)生和升高是最重要的致病原因。維生素D(Vitamin D)是一種脂溶性激素，為環(huán)戊烷多氫菲類化合物，其活性形式為1,25(OH)2D3，體內(nèi)維生素D水平的主要評價(jià)指標(biāo)為25-羥維生素D[25(OH)D]。維生素D作為機(jī)體鈣、磷代謝調(diào)節(jié)的重要激素之一已被大家所熟知。近年來隨著維生素D特異性受體(Vitamin D receptor，VDR)的發(fā)現(xiàn)，維生素D在免疫性疾病及慢性疾病中的作用逐漸被人們重視，它不僅在骨代謝中扮演重要的角色，而且與多種慢性疾病密切相關(guān)[4-5]，例如1、2型糖尿病、心血管疾病、感染性疾病、自身免疫疾病及癌癥等。VDR是細(xì)胞內(nèi)受體，屬于類固醇/甲狀腺核受體家族，表達(dá)在人類免疫細(xì)胞上[6]，如巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞等。維生素D發(fā)揮作用的分子機(jī)制與VDR有關(guān)，這就奠定了維生素D在先天性免疫和適應(yīng)性免疫中發(fā)揮重要作用的基礎(chǔ)。最近的研究結(jié)果提示維生素D缺乏可能與GD的發(fā)病有關(guān)，并且維生素D缺乏可能是GD發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。

1 維生素D對GD發(fā)病機(jī)制的影響

GD是一種器官特異性自身免疫性疾病，其與橋本氏甲狀腺炎(hshimoto thyroiditis，HT)同屬于自身免疫性甲狀腺疾病[7-9](autoimmune thyroid diseases，AITD)。GD的特點(diǎn)是機(jī)體產(chǎn)生致病性甲狀腺自身抗體和甲狀腺組織的淋巴細(xì)胞浸潤，這提示免疫因素可能是GD發(fā)病的核心問題[10]，GD患者體內(nèi)細(xì)胞因子的異常表達(dá)，導(dǎo)致體內(nèi)輔助T細(xì)胞(Th1、Th2、Th17)及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)比例不平衡[11-13]，而輔助T細(xì)胞和調(diào)節(jié)T細(xì)胞之間的平衡在維持甲狀腺免疫耐受方面十分重要，其不平衡會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)甲亢相關(guān)免疫因子異常增多，從而刺激B細(xì)胞產(chǎn)生大量針對甲狀腺細(xì)胞促甲狀腺激素受體(thyroid-stimulating hormone receptor，TSHR)的自身抗體-甲狀腺刺激抗體(thyroid-stimulating antibody，TSAb)[14]，其中TRAb是最主要的自身抗體，TSAb通過結(jié)合TSHR后激活腺苷酸環(huán)化酶，引起甲狀腺細(xì)胞的增生和三碘甲狀腺氨酸(triiodothyronine，T3)、甲狀腺素(thyroxine，T4)的合成、分泌增加，并且通過下丘腦、垂體負(fù)反饋減少促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)的產(chǎn)生，引起一系列GD的臨床表現(xiàn)[15]。見圖1。

圖1 GD病發(fā)病的免疫機(jī)制及維生素D作用機(jī)制Fig.1 The immune mechanism of Graves’ disease and the action mechanism of vitamin D

維生素D通過影響樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DC)的表型和功能，抑制DC的分化和成熟[16]，以及抑制DC源細(xì)胞因子(IL-4、IL-12和IL-23)的產(chǎn)生，從而抑制輔助T細(xì)胞向Th1、Th2、Th17細(xì)胞分化，阻斷自身免疫反應(yīng)引起的甲狀腺功能亢進(jìn)。維生素D在調(diào)節(jié)Th1、Th2、Th17細(xì)胞功能以及細(xì)胞因子IL-4、IL-17的分泌中起著重要的作用[17-19]，其主要通過抑制抗原提呈細(xì)胞(主要是樹突狀細(xì)胞)顯著抑制Th1細(xì)胞活性及其分泌的炎性細(xì)胞因子(IFN-γ和IL-2)[20]，導(dǎo)致Th1輔助的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)及自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK)活性的抑制[21]，從而避免了這些細(xì)胞對甲狀腺濾泡細(xì)胞的破壞。同時(shí)，維生素D可直接作用于Th1、Th2細(xì)胞，通過抑制或上調(diào)Th1、Th2細(xì)胞活性及其分泌的細(xì)胞因子水平，恢復(fù)機(jī)體Th1/Th2細(xì)胞平衡，從而恢復(fù)機(jī)體免疫平衡，達(dá)到抑制自身免疫反應(yīng)發(fā)生的目的。此外，維生素D可抑制輔助T細(xì)胞分化為Th17表型，且抑制Th17源性細(xì)胞因子IL-17及IL-21的產(chǎn)生，同時(shí)可促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的代謝[22]，恢復(fù)機(jī)體Th17/Treg細(xì)胞平衡，抑制Th17誘導(dǎo)的甲狀腺炎癥反應(yīng)。維生素D還可抑制B細(xì)胞增殖、漿細(xì)胞分化、免疫球蛋白分泌和記憶B細(xì)胞的生產(chǎn)[23]，這些免疫調(diào)節(jié)作用均有助于抑制GD發(fā)病。見圖1。

一些研究證實(shí)維生素D水平偏低或缺乏者GD患病率增高[24-26]。Misharin等[27]通過研究BALB/c小鼠維生素D缺乏是否可以調(diào)節(jié)促甲狀腺激素受體免疫引起GD患者的甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏的BALB/c小鼠比維生素D充足的BALB/c小鼠更可能產(chǎn)生持久的甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)。證實(shí)低血清維生素D水平可促使甲狀腺免疫功能障礙。除此之外，Wang等[28]及Xu等[29]的系統(tǒng)綜述中包括26項(xiàng)相關(guān)研究，顯示低維生素D水平增加GD風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，GD是一種TRAb引起的甲狀腺功能亢進(jìn)的自身免疫甲狀腺功能紊亂疾病[30-31]，有研究發(fā)現(xiàn)低水平的維生素D可增加GD患者TRAb的表達(dá)，Zhang等[32]研究報(bào)道較低的維生素D水平增加GD患者血清TRAb滴度。這些研究結(jié)果均提示維生素D缺乏可能是促使GD發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。

在圖1中，樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DC)分泌不同的細(xì)胞因子，使抗原已致敏的CD4+Th細(xì)胞Th0向不同的T細(xì)胞分化，導(dǎo)致體內(nèi)輔助T細(xì)胞(Th1、Th2、Th17)及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)比例不平衡，產(chǎn)生的各種細(xì)胞因子可刺激B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生針對甲狀腺濾泡細(xì)胞的TRAb，從而導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞的增生和T3、T4合成、分泌的增加。維生素D通過抑制DC分泌細(xì)胞因子，從而抑制免疫細(xì)胞分化，同時(shí)其可直接作用于Th1、Th2、Th17、Treg細(xì)胞，抑制Th1、Th17細(xì)胞活動(dòng)，增強(qiáng)Treg細(xì)胞活動(dòng)，從而抑制甲狀腺自身免疫活動(dòng)，對甲狀腺起保護(hù)作用。

2 維生素D對GD患者骨代謝的影響

一些研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫性甲狀腺疾病患者維生素D缺乏的患病率明顯高于正常人群[33-34]。Yasuda等[35]研究發(fā)現(xiàn)GD患者體內(nèi)維生素D水平顯著降低，且與甲狀腺體積呈負(fù)相關(guān)，而與甲狀腺功能亢進(jìn)的嚴(yán)重程度無關(guān)。此外，另一些研究發(fā)現(xiàn)對比于正常人群及病情緩解的GD患者，病情未緩解的GD患者血清維生素D水平下降更明顯[36]。在Yasuda等[35]的研究中也證實(shí)病情未緩解的GD患者較那些病情緩解的GD患者維生素D水平更低。其機(jī)制可能是GD患者體內(nèi)存在高甲狀腺激素狀態(tài)，而甲狀腺激素可通過影響腎臟1-α羥化酶活性從而降低血清活性維生素D水平，因此，GD患者體內(nèi)維生素D較正常人偏低。維生素D在調(diào)節(jié)機(jī)體鈣磷代謝及骨代謝方面具有重要作用，它通過影響胃腸道及腎臟對鈣磷的吸收及排泄，維持血清鈣磷平衡，并且其可直接作用于成骨細(xì)胞前體細(xì)胞，促進(jìn)其分化成熟。維生素D缺乏時(shí)機(jī)體對鈣吸收減少，導(dǎo)致血清鈣較少，從而促進(jìn)甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)分泌，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化成熟，引起骨轉(zhuǎn)換增加，骨量大量丟失導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，從而增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。GD患者體內(nèi)維生素D水平偏低，可能預(yù)示著GD患者機(jī)體內(nèi)將出現(xiàn)一系列骨代謝紊亂的發(fā)生，測量GD患者體內(nèi)維生素D水平，有助于GD相關(guān)骨質(zhì)疏松的治療和預(yù)防。

3 補(bǔ)充維生素D對GD的影響

雖然已經(jīng)有研究者證實(shí)維生素D缺乏與GD有關(guān)，但是補(bǔ)充維生素D對GD的影響仍是未知的。一些研究結(jié)果顯示補(bǔ)充維生素D能顯著降低血清抗甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)滴度[37]。Unal等[38]通過研究GD患者體內(nèi)維生素D及甲狀腺自身抗體水平，發(fā)現(xiàn)GD患者體內(nèi)維生素D水平偏低，維生素D水平與甲狀腺抗體水平呈負(fù)相關(guān)。由此可見補(bǔ)充維生素D可能有助于改善GD患者的免疫障礙，從而延緩疾病進(jìn)展，改善預(yù)后。另外，一些研究發(fā)現(xiàn)治療GD的同時(shí)補(bǔ)充維生素D有助于甲狀腺功能的恢復(fù)，Kawakami-Tani等[39]的臨床試驗(yàn)研究表明，接受24 w甲巰咪唑和維生素D聯(lián)合治療的GD患者較單獨(dú)使用甲巰咪唑治療的患者甲狀腺功能恢復(fù)的速度更快。朱志剛等[40]通過觀察研究聯(lián)合維生素D和鈣劑治療對GD患者血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)水平的影響，發(fā)現(xiàn)治療GD的同時(shí)聯(lián)合維生素D和鈣劑不僅能夠有效降低ALP水平，還能夠提高抗甲狀腺藥物(antithyroid drug，ATD)的治療效果，使甲狀腺功能更好地恢復(fù)。Egrise等[41]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺乏維生素D飲食喂養(yǎng)的大鼠較維生素D充足飲食喂養(yǎng)的大鼠血清TSH較低。由此可見，在治療GD的同時(shí)補(bǔ)充適當(dāng)維生素D可能有助于甲狀腺功能的恢復(fù)。維生素D是一種免疫調(diào)節(jié)劑，一些研究還發(fā)現(xiàn)高維生素D狀態(tài)下循環(huán)中TSH水平偏低，可直接抑制TSH刺激的甲狀腺濾泡細(xì)胞的碘攝取及濾泡細(xì)胞的生長，從而可減少GD患者產(chǎn)生過多甲狀腺激素及改善甲狀腺腫大狀態(tài)。Chailurkit[42]和同事通過一隊(duì)列研究證實(shí)在年輕人中高維生素D狀態(tài)下循環(huán)促甲狀腺素水平低，而Zhang等[43]的研究提示老年人中也存在該現(xiàn)象。此外，維生素D補(bǔ)充劑可抑制甲狀腺和T細(xì)胞之間的炎癥反應(yīng)[44]，對預(yù)防自身免疫性甲狀腺疾病進(jìn)展有保護(hù)作用。然而，現(xiàn)有的證據(jù)還存在不足，尚不能認(rèn)為補(bǔ)充維生素D有助于GD的預(yù)防或治療，要證實(shí)補(bǔ)充維生素D有利于GD還需更嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)的研究證據(jù)，以及維生素D的最優(yōu)安全劑量需進(jìn)一步研究。

還有研究顯示維生素D水平可能與GD預(yù)后及復(fù)發(fā)有關(guān)，Ahn等[45]的研究結(jié)果提示體內(nèi)維生素D水平低于14.23 ng/mL的GD患者，停用抗甲狀腺藥物后GD的復(fù)發(fā)率較高。血清維生素D水平偏低促進(jìn)GD復(fù)發(fā)的機(jī)制可能與維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)[46]，維生素D缺乏可視為GD復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，Rotondi等[47]的一篇綜述提到維生素D水平不僅是GD發(fā)病的危險(xiǎn)因素，而且可能影響GD的康復(fù)治療效果。

綜上所述，維生素D作為機(jī)體鈣磷代謝調(diào)節(jié)的重要激素，維持著機(jī)體骨與礦物質(zhì)鹽代謝平衡，GD患者體內(nèi)維生素D水平降低可能預(yù)示著患者機(jī)體內(nèi)將出現(xiàn)一系列骨代謝的紊亂，監(jiān)測GD患者體內(nèi)維生素D水平的變化，可能有助于及早地發(fā)現(xiàn)GD患者體內(nèi)骨代謝紊亂，從而有利于甲亢相關(guān)骨質(zhì)疏松的治療和預(yù)防。目前，GD與維生素D缺乏之間的關(guān)系仍有爭議，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)支持維生素D在GD發(fā)展過程中發(fā)揮一定作用的想法，但還需要進(jìn)一步的流行病學(xué)研究，尤其是干預(yù)性實(shí)驗(yàn)研究。對于補(bǔ)充維生素D是否對GD的預(yù)防和治療有幫助也仍是未知的，仍需要更進(jìn)一步的研究證實(shí)。明確維生素D與GD之間的關(guān)系，有助于GD的早期診斷和治療，對于GD的預(yù)防也有重要意義。