基于體素的股骨近段骨密度和骨皮質(zhì)厚度的測(cè)量及可重復(fù)性研究

林燕語(yǔ) 王玲 張睿 楊明輝 吳新寶 程曉光 高欣*

1. 中國(guó)科學(xué)院蘇州生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究所，江蘇 蘇州 215163 2. 中國(guó)科學(xué)院大學(xué)，北京 100049 3. 北京積水潭醫(yī)院放射科，北京 100035

由于人口老齡化、超老齡化的社會(huì)進(jìn)程加速，骨質(zhì)疏松性骨折(又稱脆性骨折)的發(fā)生率逐年上升，其中骨質(zhì)疏松性髖部骨折具有發(fā)病率高、死亡率高及致殘率高的特點(diǎn)。10%～20%的髖部骨折患者于骨折后一年內(nèi)死亡，約一半患者愈后很難恢復(fù)至骨折前體力活動(dòng)能力[1]。而且髖部骨折患者大部分都需要手術(shù)治療，醫(yī)療費(fèi)用高，給患者和家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神壓力。因此，骨質(zhì)疏松性髖部骨折已成為一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

髖關(guān)節(jié)發(fā)生脆性骨折與多種因素有關(guān)，包括骨密度、骨強(qiáng)度及骨微結(jié)構(gòu)等[2-4]。近幾年，骨密度和骨皮質(zhì)厚度已被廣泛應(yīng)用于髖部骨折研究及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[5-8]。雙能X線骨密度儀是測(cè)量骨密度的推薦標(biāo)準(zhǔn)，然而它局限于二維平面技術(shù)限制，無(wú)法全面獲得整個(gè)骨骼的結(jié)構(gòu)信息，同時(shí)無(wú)法準(zhǔn)確區(qū)分骨皮質(zhì)和骨松質(zhì)；此外，測(cè)量精度不高，且肥胖和體型對(duì)測(cè)量結(jié)果影響較大。隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展，定量CT可以準(zhǔn)確地測(cè)出骨皮質(zhì)和骨松質(zhì)，近年來(lái)結(jié)合定量CT發(fā)展出的計(jì)算解剖學(xué)，實(shí)現(xiàn)了骨骼的三維全方位評(píng)價(jià)[9]。體素的形態(tài)學(xué)分析(voxel-based morphometry，VBM)和統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖(statistical parametric mapping，SPM)等方法被應(yīng)用于骨質(zhì)疏松領(lǐng)域，促進(jìn)了局限性骨質(zhì)疏松概念的形成和發(fā)展[10]。VBM是在體素水平上進(jìn)行參數(shù)比較，用于分析個(gè)體之間局部結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)差異的方法。VBM技術(shù)最早由Wright等[11]提出，用于顱腦磁共振成像圖像的分析研究中[12-15]，同時(shí)也被應(yīng)用于骨密度的年齡變化分析[16]。骨皮質(zhì)映射(cortical bone mapping，CBM)技術(shù)最早由Treece等[7]提出，它借鑒了VBM技術(shù)的思想，用于分析骨皮質(zhì)厚度的形態(tài)學(xué)變化研究。盡管應(yīng)用前景廣闊，然而這些方法在股骨近段測(cè)量的精密度還沒(méi)有得到充分驗(yàn)證，另外國(guó)內(nèi)也未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。本研究擬借助VBM技術(shù)思想以體素化方式量化股骨近段的骨密度及骨皮質(zhì)厚度，并以三維可視化的方式對(duì)生成的統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖進(jìn)行顯示，通過(guò)比較28例患者短時(shí)間內(nèi)兩次定量CT(quantitative computed tomography，QCT)掃描數(shù)據(jù)的股骨近段骨密度及骨皮質(zhì)厚度的統(tǒng)計(jì)差異，驗(yàn)證骨密度及骨皮質(zhì)厚度測(cè)量方法的可重復(fù)性。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

對(duì)于短期精密度研究的對(duì)象，出于射線輻射危害考慮，本研究未招募患者掃描兩次髖關(guān)節(jié)CT，而是篩選了2015年1月2日至2016年12月15日期間在北京積水潭醫(yī)院創(chuàng)傷骨科急診室就診的28例髖關(guān)節(jié)骨折患者，其中男性6例，女性22例。急診放射醫(yī)生會(huì)對(duì)納入者介紹這項(xiàng)研究，經(jīng)得納入者同意并填寫(xiě)髖關(guān)節(jié)骨折問(wèn)卷表后，在進(jìn)行髖關(guān)節(jié)CT掃描時(shí)加墊QCT體模，未增加患者射線劑量。髖關(guān)節(jié)骨折問(wèn)卷表主要包括跌倒時(shí)的情形及有無(wú)影響骨代謝的疾病[17]。發(fā)生髖部骨折的患者就診北京積水潭醫(yī)院創(chuàng)傷骨科急診后會(huì)常規(guī)行髖部CT掃描以核實(shí)骨折情況，而部分行骨折內(nèi)固定手術(shù)的患者存在內(nèi)固定物不穩(wěn)的風(fēng)險(xiǎn)，故術(shù)后創(chuàng)傷骨科醫(yī)生會(huì)建議患者進(jìn)一步行術(shù)后髖部CT掃描。本研究中納入的均為短時(shí)間行兩次髖部QCT掃描的股骨頸骨折患者，且經(jīng)放射醫(yī)生閱圖后明確這些患者的術(shù)后掃描圖像內(nèi)固定螺釘偽影對(duì)健側(cè)髖關(guān)節(jié)圖像無(wú)偽影影響，同時(shí)為避免臥床引起的骨量丟失造成測(cè)量結(jié)果差異，本次入選患者的兩次QCT掃描時(shí)間差均不超過(guò)72 h。本研究項(xiàng)目經(jīng)北京積水潭醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2 QCT掃描參數(shù)及方案

采用東芝16排CT掃描機(jī)(Toshiba，Tokyo，Japan)和加墊 Mindways公司(Mindways Software Inc.，Austin，TX，USA)的5樣本固體體模進(jìn)行螺旋掃描，掃描范圍按照臨床要求掃描。掃描技術(shù)參數(shù)：120 kV，125 mAs，床高78 cm，螺距：0.985，DFOV：400 mm，矩陣大?。?12×512，體素大小：0.741 mm×0.741 mm×0.798 mm～0.976 mm×0.976 mm×0.810 mm。

1.3 基于體素的分析方法

本研究借鑒了VBM技術(shù)思想，用于體素化定量分析股骨近段的骨密度及骨皮質(zhì)厚度，并以三維可視化的方式對(duì)生成的統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖進(jìn)行顯示。首先，使用mimics軟件從28例患者QCT影像中手動(dòng)分割出股骨近段結(jié)構(gòu)，并從中選擇一個(gè)股骨近段形狀大小相對(duì)于所有數(shù)據(jù)比較適中，無(wú)畸變，同時(shí)在3個(gè)解剖平面都能較好顯示出股骨近段結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)作為標(biāo)準(zhǔn)的股骨近段模板。然后，將其余股骨近段結(jié)構(gòu)與該標(biāo)準(zhǔn)模板進(jìn)行三維彈性配準(zhǔn)，使所有患者股骨近段結(jié)構(gòu)的相同解剖位置在空間上對(duì)應(yīng)起來(lái)。然后對(duì)配準(zhǔn)后的影像進(jìn)行平滑處理，并通過(guò)最小二乘方法和列文伯格-馬夸爾特方法將每個(gè)體素的CT值分別轉(zhuǎn)換成相對(duì)應(yīng)的骨密度值和骨皮質(zhì)厚度值；最后利用參數(shù)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法對(duì)兩次掃描數(shù)據(jù)的股骨近段骨密度及骨皮質(zhì)厚度進(jìn)行組間比較分析，分別生成骨密度和骨皮質(zhì)厚度三維統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖，驗(yàn)證骨密度和骨皮質(zhì)厚度測(cè)量方法的可重復(fù)性。

1.3.1配準(zhǔn)：采用三維彈性配準(zhǔn)算法，對(duì)分割后的股骨近段影像I0和標(biāo)準(zhǔn)的股骨近段模板影像I1進(jìn)行配準(zhǔn)，獲取I0中髖關(guān)節(jié)體素X在I1的對(duì)應(yīng)位置T(X)，此過(guò)程可表述如下：

其中，E為衡量I0和I1對(duì)齊程度的目標(biāo)函數(shù)。本試驗(yàn)中，骨密度分析使用的配準(zhǔn)算法是仿射配準(zhǔn)和Diffeomorphic配準(zhǔn)算法[18]，應(yīng)用Ants程序包。骨皮質(zhì)厚度分析使用的是非剛性配準(zhǔn)算法[19]，應(yīng)用wxRegSurf軟件。

1.3.2基于最小二乘擬合的骨密度測(cè)量方法：通過(guò)計(jì)算體模中已知的K2HPO4濃度和對(duì)應(yīng)CT值，使用最小二乘方法擬合出CT轉(zhuǎn)換成骨密度的公式[20]：

BMD=a*HU+b

其中，HU是骨組織CT值，a、b是根據(jù)體模相應(yīng)區(qū)域的密度和CT值計(jì)算出的斜率和截距。借此，可獲得骨組織三維結(jié)構(gòu)中的每個(gè)體素的骨密度值。

1.3.3基于列文伯格-馬夸爾特(Levenberg-Marquardt)的骨皮質(zhì)厚度測(cè)量方法：使用基于點(diǎn)擴(kuò)散函數(shù)(point spread function，PSF)成像系統(tǒng)的列文伯格-馬夸爾特?cái)?shù)學(xué)模型方法計(jì)算骨皮質(zhì)厚度公式[21]：

y(x)=y0+(y1-y0)H(x-x0)+

(y2-y1)H(x-x1)

其中，y0、y1、y2分別是周圍軟組織、皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨的CT值；H(x)是單位階躍函數(shù)。通過(guò)CT值擬合骨皮質(zhì)厚度曲線，獲得骨皮質(zhì)厚度值。測(cè)量骨皮質(zhì)厚度方法采用集成在treece的stradwin軟件上。

1.3.4SPM分析：SPM是一個(gè)Matlab工具箱，用于使用線性混合效應(yīng)模型和隨機(jī)場(chǎng)理論對(duì)單變量和多變量表面和體積數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析[22]。SPM股骨近段圖像處理及分析步驟：(1)對(duì)圖像進(jìn)行歸一化處理；(2)分別建立兩次QCT掃描數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)的兩兩對(duì)照模型，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，對(duì)患者的股骨近段數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；(3)統(tǒng)計(jì)閾值設(shè)置為P<0.05，獲得統(tǒng)計(jì)差異圖(統(tǒng)計(jì)圖上只顯示P<0.05的值)。

把28例患者兩次QCT掃描的數(shù)據(jù)按掃描先后次序劃分為第1次測(cè)量和第2次測(cè)量。通過(guò)上述方法測(cè)量出骨密度、骨皮質(zhì)厚度參數(shù)后，使用SPM對(duì)第1次測(cè)量和第2次測(cè)量的骨密度及骨皮質(zhì)厚度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，獲得平均值和P值，并分別生成對(duì)應(yīng)的三維統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖。

2 結(jié)果

本研究中篩選出的28例髖部骨折患者中男性6例，女性22例，平均年齡(63.0±13.7)歲。骨密度和骨皮質(zhì)厚度參數(shù)兩次測(cè)量的可重復(fù)性結(jié)果見(jiàn)表1。表1中P值代表第1次測(cè)量和第2次測(cè)量的統(tǒng)計(jì)差異，其中骨密度和骨皮質(zhì)厚度的P值均大于0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明兩次QCT掃描的骨密度和骨皮質(zhì)厚度的測(cè)量結(jié)果差異較小，兩種參數(shù)測(cè)量方法的可重復(fù)性較好。第1次測(cè)量和第2次測(cè)量的骨密度標(biāo)準(zhǔn)差相對(duì)于骨皮質(zhì)厚度較大，是因?yàn)楣敲芏然谌峙錅?zhǔn)的算法比骨皮質(zhì)厚度基于表面點(diǎn)配準(zhǔn)的誤差大。同時(shí)，骨密度值的范圍是0～1000 mg/cm3，而骨皮質(zhì)厚度值的范圍是0～5 mm，較大的變化范圍也會(huì)引起標(biāo)準(zhǔn)差的增大。

在標(biāo)準(zhǔn)模板框架下，對(duì)28例患者股骨近段每個(gè)體素的骨密度和骨皮質(zhì)厚度求平均值和P值，獲得骨密度和骨皮質(zhì)厚度的平均值分布圖和P值統(tǒng)計(jì)圖，并以5個(gè)不同視角(分別是標(biāo)準(zhǔn)股骨近段模板的前、后、上、左、右側(cè)視角)顯示數(shù)值計(jì)算三維偽彩色可視化結(jié)果。圖1、2分別以透視方式展示了5個(gè)視角的股骨近段所有體素(表面和內(nèi)部)的骨密度平均值和骨密度P值，圖3、4分別以面繪制方式展示了5個(gè)視角的股骨近段表面體素的骨皮質(zhì)厚度平均值和骨皮質(zhì)厚度P值。其中，骨密度值范圍為0～1000 mg/cm3，骨皮質(zhì)厚度值范圍為0～5 mm，彩色圖譜的范圍為藍(lán)色過(guò)渡到紅色。P值顯示范圍為0～0.05，在此范圍內(nèi)的P值也以彩色圖譜表示，超出部分以灰色表示。圖1和圖3結(jié)果表明股骨頭部位的骨密度較小、骨皮質(zhì)較薄，而粗隆部位的骨密度較大、骨皮質(zhì)較厚。圖2和圖4結(jié)果可以看出每個(gè)體素的P值均大于0.05(灰色表示)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明28例患者兩次QCT掃描的骨密度和骨皮質(zhì)厚度測(cè)量結(jié)果差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 骨密度和骨皮質(zhì)厚度參數(shù)兩次測(cè)量的可重復(fù)性結(jié)果Table 1 Repeatability results of two measurements of bone density and cortical thickness parameters

圖1 28例患者兩次QCT掃描的體素化骨密度平均值分布圖(A～E分別表示標(biāo)準(zhǔn)股骨近段模板的左、右、上、前、后側(cè)視角)Fig.1 The BMD average distribution of the 28 patients with two QCT scans (A-E represents the left, right, up, front and rear side view of the standard proximal femur template, respectively)

圖2 28例患者兩次QCT掃描的體素化骨密度P值統(tǒng)計(jì)圖(A～E分別表示標(biāo)準(zhǔn)股骨近段模板的左、右、上、前、后側(cè)視角)Fig.2 The BMD P-value map of the 28 patients with two QCT scans (A-E represents the left, right, up, front and rear side view of the standard proximal femur template, respectively)

圖3 28例患者兩次QCT掃描的體素化骨皮質(zhì)厚度平均值分布圖(A～E分別表示標(biāo)準(zhǔn)股骨近段模板的左、右、上、前、后側(cè)視圖)Fig.3 The CTh average distribution of the 28 patients with two QCT scans (A-E represents the left, right, up, front and rear side view of the standard proximal femur template, respectively)

圖4 28例患者兩次QCT掃描的體素化骨皮質(zhì)厚度P值統(tǒng)計(jì)圖(A～E分別表示標(biāo)準(zhǔn)股骨近段模板的左、右、上、前、后側(cè)視角)Fig.4 The CTh P-value map of the 28 patients with two QCT scans (A-E represents the left, right, up, front and rear side view of the standard proximal femur template, respectively)

3 討論

骨密度是公認(rèn)的評(píng)價(jià)骨骼強(qiáng)度及診斷骨質(zhì)疏松的標(biāo)準(zhǔn)，而骨皮質(zhì)則被認(rèn)為與骨強(qiáng)度有較高的相關(guān)性，對(duì)骨折預(yù)測(cè)也是學(xué)界的研究熱點(diǎn)[23-24]?；赩BM思想的計(jì)算解剖學(xué)方法，能夠定量地檢測(cè)出股骨近段的骨密度和骨皮質(zhì)厚度，SPM方法能夠?qū)晒墙芜M(jìn)行三維的全方位骨質(zhì)量評(píng)估，完全有別于傳統(tǒng)的感興趣區(qū)域骨骼評(píng)價(jià)方法。雖然這些技術(shù)能夠測(cè)量股骨近段的骨密度和骨皮質(zhì)厚度，但是在股骨近段測(cè)量的精密度還沒(méi)有得到充分驗(yàn)證。本研究已通過(guò)使用基于VBM技術(shù)思想的方法對(duì)兩次QCT掃描的骨密度和骨皮質(zhì)厚度進(jìn)行測(cè)量與統(tǒng)計(jì)分析，統(tǒng)計(jì)結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，驗(yàn)證了測(cè)量方法的可重復(fù)性較好。該結(jié)果與國(guó)外大多數(shù)學(xué)者研究結(jié)果一致[25-27]。

目前，中國(guó)對(duì)于髖關(guān)節(jié)的三維骨密度和骨皮質(zhì)厚度統(tǒng)計(jì)分析研究較少。研究結(jié)果已驗(yàn)證骨密度和骨皮質(zhì)厚度的測(cè)量方法具有較好的重復(fù)性，該技術(shù)可用于大樣本的髖關(guān)節(jié)骨折研究。在未來(lái)，期待該技術(shù)能夠廣泛應(yīng)用于髖關(guān)節(jié)領(lǐng)域，為髖關(guān)節(jié)骨折類型以及骨參數(shù)與年齡相關(guān)變化等研究提供技術(shù)支持，有利于分析出與骨折有強(qiáng)關(guān)聯(lián)性的感興趣區(qū)域，發(fā)現(xiàn)新的髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)靶點(diǎn)，并且能夠提升髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力。

本研究中還存在以下兩點(diǎn)不足。(1)本研究從28例患者兩次QCT掃描數(shù)據(jù)中選擇一個(gè)形狀結(jié)構(gòu)適中的股骨近段結(jié)構(gòu)作為標(biāo)準(zhǔn)模板，沒(méi)有采用統(tǒng)計(jì)形態(tài)模型[28]方法構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)模板。統(tǒng)計(jì)形態(tài)模型是基于統(tǒng)計(jì)學(xué)習(xí)模型的形態(tài)提取方法，從多個(gè)結(jié)構(gòu)中生成一個(gè)差異最小的平均形態(tài)模型。雖然髖部結(jié)構(gòu)差異不是特別大，但是如果用統(tǒng)計(jì)形態(tài)模型作為標(biāo)準(zhǔn)模板的話，會(huì)提高配準(zhǔn)算法的準(zhǔn)確性。(2)QCT影像中股骨近段結(jié)構(gòu)采用手動(dòng)分割，而非全自動(dòng)分割。手動(dòng)分割耗時(shí)長(zhǎng)，難度大，導(dǎo)致基于QCT的大樣本量測(cè)量分析工作量大。因此在后期的研究中會(huì)針對(duì)這兩點(diǎn)進(jìn)行改善。