含氮雜環(huán)甾體化合物的抗腫瘤活性研究進(jìn)展

蔡曉銳，朱志偉，朱輝德，蔡 奮，許斯琪，陳一村*

( 1．汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院，廣東 汕頭 5 15041；2．汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，廣東 汕頭 515041 )

甾體(steroids)是一類(lèi)結(jié)構(gòu)特殊的天然產(chǎn)物，其分子母體結(jié)構(gòu)中均含有環(huán)戊烷駢多氫菲(cyclopentano-perhydrophenanthrene)碳骨架，此骨架又稱(chēng)甾核(steroid nucleus)。甾體化合物是一類(lèi)對(duì)生命體具有重要生理功能的化合物，也被稱(chēng)為生命的荷爾蒙。甾體化合物及其衍生物廣泛存在于自然界，與許多生命過(guò)程密切相關(guān)。在甾體化學(xué)物中，芳雜環(huán)與甾體母核稠合，形成新的芳雜環(huán)甾體；或者是芳雜環(huán)作為附屬基團(tuán)獨(dú)立于甾體母核外而得到一個(gè)具有芳雜環(huán)結(jié)構(gòu)的甾體化合物。

1 含氮雜環(huán)甾體化合物及其衍生物生物活性研究進(jìn)展

甾體化合物在醫(yī)學(xué)上應(yīng)用十分廣泛，特別是甾體激素類(lèi)藥物，如腎上腺皮質(zhì)激素能治療或緩解膠原性疾病，也可以治療過(guò)敏性休克等難治或危重疾病，對(duì)治療阿狄森氏病等內(nèi)分泌疾病也是不可缺少的藥物。

近幾十年來(lái)大量研究表明，甾體藥物在醫(yī)療領(lǐng)域中的應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大。隨著對(duì)甾體化學(xué)物研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)在甾體母核或者側(cè)鏈引進(jìn)氮原子或者含氮原子的官能團(tuán)時(shí)，會(huì)使生成的甾體化合物有著獨(dú)特的甚至超越母體化合物的生理活性[1]，例如具有抗菌、抗病毒、抗炎以及抗腫瘤等多種生理活性。本文按照氮雜環(huán)在甾核中的不同取代位置而具有的不同抗腫瘤活性進(jìn)行闡述，綜述了國(guó)內(nèi)外近5年來(lái)有關(guān)含氮雜環(huán)甾體化合物及其衍生物的合成、抗腫瘤生理活性中具有代表性的研究工作，并對(duì)其發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行討論。由于本文的化合物結(jié)構(gòu)比較多，因此我們按照化合物出現(xiàn)的順序按“化合物＋數(shù)字”來(lái)表示。

2 含氮雜環(huán)甾體化合物及其衍生物抗腫瘤活性研究進(jìn)展

近年來(lái)，具有甾體芳雜環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物被廣泛報(bào)道，它們大部分通過(guò)在甾核的A-環(huán)或D-環(huán)并聯(lián)構(gòu)成芳雜環(huán)或D-環(huán)并聯(lián)構(gòu)成芳雜環(huán)或在甾體的支鏈上連接芳雜環(huán)片段。目前，許多具有芳雜環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物因具有良好的生理活性而被廣泛用于抗腫瘤等醫(yī)藥領(lǐng)域中。17α-羥化酶-C17，20-裂解酶(P45017，CYP17)，是一種細(xì)胞色素P450單加氧酶，為雄性激素和腎上腺皮質(zhì)類(lèi)脂醇生物合成的關(guān)鍵酶。CYP17可以作為前列腺癌的治療靶點(diǎn)，人們發(fā)現(xiàn)在甾體化合物的C-17位引入具有含N，S或者O的氮雜原子可以作為CYP17受體抑制劑，因此含此類(lèi)結(jié)構(gòu)的甾體化合物可以作為前列腺癌的治療藥物[2]。

2.1 含氮雜環(huán)與甾核A-環(huán)連接的甾體化合物

化合物1(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1)是一類(lèi)在甾體3-位具有氨基甲酸酯的含氮雜環(huán)化合物，Lei等[3]對(duì)化合物1進(jìn)行了包括10種體外抗腫瘤細(xì)胞活性的測(cè)試，結(jié)果表明該化合物對(duì)10種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)均具有良好的抑制作用，IC50值在0.3～1.09 μmol/L之間。

Szabo等[4]合成在甾體母核3-位具有三氮唑的含氮雜環(huán)類(lèi)化合物2～6(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖2)，并且將該類(lèi)化合物作了抗腫瘤活性，包括了HeLa、MCF-7、A2780和A431等4種腫瘤細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示出該類(lèi)化合物對(duì)4種腫瘤細(xì)胞均有一定的抑制作用，但是效果遠(yuǎn)不如陽(yáng)性對(duì)照物順鉑。

圖2 含氮雜環(huán)甾體化合物2～6結(jié)構(gòu)式

Uzzaman等[5]通過(guò)3步反應(yīng)合成了具有3-取代噁二唑，3-取代吡咯，3-取代吡唑結(jié)構(gòu)的芳雜環(huán)甾體衍生物7～9(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖3)，并且測(cè)試了它們對(duì)人白血病細(xì)胞(HL-60)的活性，其中化合物9對(duì)抑制人白血病細(xì)胞(HL-60)的活性最好，IC50值為14.32 μmol/L，而化合物7，8對(duì)HL-60腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的IC50值分別為17.33和18.57 μmol/L。

圖3 含氮雜環(huán)甾體化合物7～9結(jié)構(gòu)式

化合物10-17(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖4)是一類(lèi)在甾核3-位通過(guò)酯鍵與多環(huán)芳雜環(huán)連接的芳雜環(huán)甾體化合物，它是由去氫表雄酮合成?；衔?3對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均有很強(qiáng)的抑制作用。如對(duì)MCF-7(人乳腺癌細(xì)胞)、U87(人惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞)、SHSY5Y(人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞)、MGC-803(人胃癌細(xì)胞)、EC109(人食管癌細(xì)胞)的IC 值范圍在4.06～32.25 μmol/L[6]。

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圖4 含氮雜環(huán)甾體化合物10～17結(jié)構(gòu)式

2.2 含氮雜環(huán)與甾核B-環(huán)連接的甾體化合物

黃燕敏等[7]以膽甾醇為原料合成了一系列B-降膽甾醇噻唑化合物(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖5)，同時(shí)，分別采用人肺癌細(xì)胞(A549)、宮頸癌細(xì)胞(HeLa)、肝癌細(xì)胞(HEPG2)和人正常腎上皮細(xì)胞(HEK293T)對(duì)合成產(chǎn)物進(jìn)行體外抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性研究，結(jié)果表明具有N-甲基噻唑結(jié)構(gòu)的化合物18和19對(duì)A549和HEPG2細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖表現(xiàn)出較好的抑制活性；具有N-苯基噻唑結(jié)構(gòu)的化合物20～24對(duì)HeLa細(xì)胞表現(xiàn)出選擇性的增殖抑制作用，但對(duì)人正常腎上皮細(xì)胞卻幾乎沒(méi)有作用。

圖5 含氮雜環(huán)甾體化合物18～24結(jié)構(gòu)式

Uzzaman等[8]合成了某些6-位側(cè)鏈含有四氮唑結(jié)構(gòu)的甾體化合物25～27(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖6)，同時(shí)測(cè)試了這類(lèi)化合物的抗腫瘤活性，包括宮頸癌細(xì)胞HeLa，慢性髓樣白血病細(xì)胞KCL-22，乳腺癌細(xì)胞MDA-MBA-231，結(jié)果表明該類(lèi)化合物有明顯的抗腫瘤活性，其中化合物27的活性最好，并且對(duì)正常細(xì)胞無(wú)毒性作用。

圖6 含氮雜環(huán)甾體化合物25～27結(jié)構(gòu)式

2.3 含氮雜環(huán)與甾核D-環(huán)連接的甾體化合物

Lopes等[9]運(yùn)用微波加熱實(shí)驗(yàn)合成了具有六環(huán)的含氮雜環(huán)甾體化合物28～31(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖7)，并進(jìn)行了體外抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化合物30，31對(duì)EL4(小鼠T淋巴瘤細(xì)胞)均具有良好的抑制作用，IC50值在11.1～11.9 μmol/L之間。

圖7 含氮雜環(huán)甾體化合物28～31結(jié)構(gòu)式

Agarwal等[10]設(shè)計(jì)合成了某些結(jié)構(gòu)新穎的17-取代支鏈甾體酰胺化合物32～36(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖8)，這些化合物的母核具有膽汁酸的結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)差別在于17-取代支鏈上取代基的不同?；衔?2～34在17-取代支鏈上分別具有苯基，苯并噻唑，4-甲基苯基，這些化合物對(duì)乳腺癌細(xì)胞株體外抑制生長(zhǎng)增殖活性的IC50值分別為1.35、1.41、4.52 μmol/L。而化合物34～36則對(duì)體外惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)具有良好的抑制作用，其IC50值分別為1.62、2.49、2.46 μmol/L，三種化合物對(duì)惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制效果優(yōu)于對(duì)照組順鉑和阿霉素。

圖8 含氮雜環(huán)甾體化合物32～36結(jié)構(gòu)式

以氫表雄酮為原料，Banday等[11]合成了一類(lèi)含有異噁唑啉環(huán)的甾體化合物37～42(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖9)和噁唑啉環(huán)的甾體化合物43～49(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖10)。生物活性實(shí)驗(yàn)研究表明：化合物37，40，43對(duì)前列腺癌細(xì)胞LNCaP、DU-145、PC-3三種腫瘤細(xì)胞均有較強(qiáng)的細(xì)胞毒活性，其IC50值在2～13 μmol/L。

圖9 含氮雜環(huán)甾體化合物37～42結(jié)構(gòu)式

圖10 含氮雜環(huán)甾體化合物43～49結(jié)構(gòu)式

Banday等[12]以孕烯醇酮為原料，通過(guò)不同的路線合成了兩種在甾體母核側(cè)鏈上具有吡唑啉基團(tuán)的系列化合物(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖11和圖12)，并且將這兩種系列的化合物去測(cè)定它們對(duì)5α-還原酶的抑制活性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)化合物51，52和61對(duì)5α-還原酶的抑制活性最好，表明該類(lèi)化合物對(duì)前列腺腺癌具有一定的治療作用。

圖11 含氮雜環(huán)甾體化合物50～59結(jié)構(gòu)式

圖12 含氮雜環(huán)甾體化合物60～63結(jié)構(gòu)式

Fan等[13]以黃體酮為原料合成了化合物64～70(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖13)，這是一類(lèi)結(jié)構(gòu)與化合物60～63類(lèi)似的芳雜環(huán)甾體化合物，化合物64～70甾核具有3-羰基-4-烯結(jié)構(gòu)，而化合物60-63甾核卻是3-醇基-5-烯結(jié)構(gòu)。這些化合物對(duì)前列腺癌(PC-3)，卵巢癌(SKOV-3)細(xì)胞的體外抑制作用結(jié)果表明，化合物65、67、70對(duì)人體卵巢癌細(xì)胞(SKOV-3)的抑制率分別為59%、54%、54%。

圖13 含氮雜環(huán)甾體化合物64～70結(jié)構(gòu)式

Fan等[14]合成了另一類(lèi)含有吡唑啉結(jié)構(gòu)的甾體化合物71～77(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖14)。生物活性實(shí)驗(yàn)表明：這些化合物對(duì)NCIH460、HeLa、HepG2三種腫瘤細(xì)胞都有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，其中化合物72對(duì)HeLa腫瘤細(xì)胞的抑制活性最好，IC50值為10.3 μ g/mL。

圖14 含氮雜環(huán)甾體化合物71～77結(jié)構(gòu)式

Mernyak等[15]合成了含氮雜環(huán)取代的甾體化合物78～83(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖15)，并研究了這些化合物的體外生物活性。在抗腫瘤細(xì)胞研究試驗(yàn)中，化合物82被認(rèn)為是最有效的，對(duì)HeLa、MCF7、A2780、A431、T47D、MDA-MB-231、MDA-MB-361等多種腫瘤細(xì)胞都有良好的抑制作用。

圖15 含氮雜環(huán)甾體化合物78～83結(jié)構(gòu)式

化合物84，85(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖16)是一類(lèi)去氫表雄酮芳雜環(huán)衍生物，是在16-位與17-位直接與一個(gè)噻唑環(huán)相連。它們對(duì)食管癌細(xì)胞和胃腺癌細(xì)胞具有良好的細(xì)胞毒性。如化合物84，85對(duì)食管癌細(xì)胞(EC109)的IC50值分別為16.41和12.64 μmol/L；對(duì)胃腺癌細(xì)胞(MGC803)的IC 值分別為10.95和14.47 μmol/L[16]。

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圖16 含氮雜環(huán)甾體化合物84～85結(jié)構(gòu)式

有些腫瘤的生長(zhǎng)具有激素依賴性，例如乳腺癌和前列腺癌的發(fā)生。乳腺癌的發(fā)生主要跟孕激素和雌激素受體相關(guān)，有報(bào)道稱(chēng)對(duì)甾體的D環(huán)改造得到的化合物展現(xiàn)出對(duì)類(lèi)固醇硫酸酯酶受體的影響，具備抗乳腺癌的活性[17]。 Rassokhina等[18]合成了一系列在甾體17-位上具有咪唑并吡啶環(huán)的結(jié)構(gòu)化合物86，87，88(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖17)，并且測(cè)試了它們對(duì)乳腺癌細(xì)胞(MCF-7、MDA-MB-231、 HBL-100、 MDA-MB-453)和 前 列 腺 癌 細(xì) 胞(LNCaP-LN3、PC-3、DU145)的活性?？拱┗钚越Y(jié)果是86，87對(duì)MCF-7的抗腫瘤活性最好，IC50值在3～4 μmol/L之間，優(yōu)于參照物順鉑的6 μmol/L，而化合物88對(duì)雌激素受體具有選擇性調(diào)節(jié)作用。

圖17 含氮雜環(huán)甾體化合物86～88結(jié)構(gòu)式

Arenas-Gonzalez等[19]以孕烯醇酮、雌酮、反式雄甾酮為原料，先通過(guò)Claisen Schmidt反應(yīng)，再通過(guò)與3-氨基-1，2，4-三唑反應(yīng)形成一系列的環(huán)化加成，構(gòu)成一類(lèi)結(jié)構(gòu)新穎的芳雜環(huán)甾體化合物(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖18)，其中化合物90，91對(duì)乳腺腫瘤細(xì)胞(T-47D)和結(jié)腸腫瘤細(xì)胞(WiDr)均有良好的細(xì)胞毒性，效果優(yōu)于對(duì)照物順鉑。

圖18 含氮雜環(huán)甾體化合物89～91結(jié)構(gòu)式

化合物92～99(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖19)是一類(lèi)在甾核17-位具有多環(huán)芳雜環(huán)連接的芳雜環(huán)甾體化合物，它們由孕烯醇酮經(jīng)過(guò)一系列的環(huán)加成反應(yīng)得到。這些化合物對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞的增生均有很強(qiáng)的抑制作用。其中化合物94和98對(duì)MCF-7人乳腺癌細(xì)胞的抑制活性最好，IC50值分別為4和3.9 μmol/L，抗癌活性優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照物氟尿嘧啶[20]。

圖19 含氮雜環(huán)甾體化合物92～99結(jié)構(gòu)式

以孕烯醇酮為原料，LI等[21]成功合成了一系列17-位取代的吡唑啉類(lèi)甾體化合物100～112(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖20)，其中化合物101對(duì)宮頸癌細(xì)胞有很好的細(xì)胞毒性，其IC50值為0.53 μmol/L，顯示抗腫瘤細(xì)胞的效果優(yōu)于對(duì)照物順鉑。

圖20 含氮雜環(huán)甾體化合物100～112結(jié)構(gòu)式

化合物113，114(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖21)是以孕烯醇酮為基本合成原料，通過(guò)不同的官能團(tuán)轉(zhuǎn)換合成得到一類(lèi)在17-支鏈連接一個(gè)三氮唑環(huán)或者二氮唑環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雜環(huán)甾體化合物。其中化合物114對(duì)人前列腺癌細(xì)胞(PC-3)具有很好的細(xì)胞毒性，IC50值為2.0 μmol/L[22]。

圖21 含氮雜環(huán)甾體化合物113～114結(jié)構(gòu)式

YU等[23]通過(guò)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)合成了一個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的甾體二聚體化合物115(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖22)，兩個(gè)甾核通過(guò)一個(gè)苯基相連而形成一個(gè)甾體二聚體化合物；其中，甾核上的D-環(huán)與兩個(gè)芳雜環(huán)相并，整個(gè)甾核構(gòu)成一個(gè)6環(huán)并環(huán)體系。通過(guò)對(duì)前列腺癌(PC-3)、胃腺癌(MGC-803)、肝癌(SMMC-7721)、乳腺癌(MCF-7)和食管癌(EC109)細(xì)胞的測(cè)試結(jié)果表明，化合物115對(duì)這5種腫瘤細(xì)胞EC109、MGC-803、SMMC-7721、PC-3、MCF-7的IC50值分別為2.36、0.13、1.68、3.18和1.19 μmol/L。

圖22 含氮雜環(huán)甾體化合物115結(jié)構(gòu)式

Bjedov等[24]以膽汁酸為原料合成了在甾核17-位側(cè)鏈上具有噁唑啉環(huán)的含氮雜環(huán)甾體衍生物116(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖23)，對(duì)化合物116進(jìn)行抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖活性結(jié)果表明，它對(duì)人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231、人前列腺癌細(xì)胞PC3、人宮頸癌細(xì)胞HeLa具有良好的細(xì)胞毒活性，其IC50值為5～21 μmol/L。

圖23 含氮雜環(huán)甾體化合物116結(jié)構(gòu)式

化合物117～126(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖24)是由異噁唑啉與甾核D-環(huán)上16-位連接構(gòu)成的甾體衍生物。它們對(duì)宮頸癌細(xì)胞(HeLa)，乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)，人表皮癌細(xì)胞(A431)具有不同程度的抑制作用，其中化合物120和125對(duì)3種癌細(xì)胞的抑制效果最佳[25]，化合物120對(duì)HeLa、A431、MCF-7細(xì)胞的IC50值分別為7.46、3.42、8.07 μmol/L；化合物125對(duì)HeLa、A431、MCF-7細(xì)胞的IC50值為7.39、4.20、7.13 μmol/L。

圖24 含氮雜環(huán)甾體化合物117～126結(jié)構(gòu)式

化合物127，128(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖25)是在甾核D-環(huán)上連接有一個(gè)噁唑啉環(huán)的甾體芳雜環(huán)化合物，KUZIKOV等[26]通過(guò)電化學(xué)方法 測(cè) 定 化 合 物 127和 128對(duì) 17α-羥 化 酶 /C17， 20-裂 解 酶(CYP17)的抑制活性，陽(yáng)性對(duì)照物為化合物129阿比特龍，實(shí)驗(yàn)結(jié)果得出化合物127對(duì)17α-羥化酶/C17，20-裂解酶(CYP17)具有良好的抑制活性，其IC50值為0.9 μmol/L，活性優(yōu)于對(duì)照物阿比特龍(IC50=1.3 μmol/L)，表明此類(lèi)化合物具有潛在的抗前列腺癌的活性。

圖25 含氮雜環(huán)甾體化合物127～129結(jié)構(gòu)式

Banday和Mir等[27]合成了一系列17-位支鏈雜環(huán)取代的甾體化合物130～139(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖26)，并且研究了這些化合物對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞及神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的體外抑制作用，體外抗腫瘤細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明化合物131、132、134、135、137、139對(duì)HT-29和HCT-15兩種結(jié)腸癌細(xì)胞有良好的抑制作用，其IC50值在0.24～2.37 μmol/L之間。

圖26 含氮雜環(huán)甾體化合物130～139結(jié)構(gòu)式

Ivanyi等[28]同樣也合成了17-位具有吡唑啉結(jié)構(gòu)的含氮雜環(huán)甾體化合物130、132、137、140～142(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖27)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，化合物130對(duì)雄鼠睪丸C17，20-裂解酶具有高度抑制作用；而化合物132和140對(duì)人宮頸癌細(xì)胞HeLa、人乳腺癌細(xì)胞MCF7、人卵巢癌細(xì)胞A2780和人肺癌細(xì)胞A431等4種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率都達(dá)到90%以上。

圖27 含氮雜環(huán)甾體化合物140～142結(jié)構(gòu)式

Mohareb等 以孕烯醇酮為起始原料，合成了一系列具有17-取代噻吩結(jié)構(gòu)的含氮雜環(huán)甾體衍生物143～147(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖28)。MTT實(shí)驗(yàn)表明苯環(huán)上氯原子和氰基等帶負(fù)電荷的基團(tuán)引入使化合物的細(xì)胞毒性明顯增強(qiáng)。例如144對(duì)人胃癌細(xì)胞(NUGC)、人結(jié)腸癌細(xì)胞(DLDI)和人肝癌細(xì)胞(HEPG2)具有良好的細(xì)胞毒活性，而147的抗癌活性相對(duì)144要弱很多。

[29]

圖28 含氮雜環(huán)甾體化合物143～147結(jié)構(gòu)式

崔建國(guó)等[30]以去氫表雄酮為原料，通過(guò)微波一步合成法及常規(guī)2步合成方法得到6個(gè)新的具有不同結(jié)構(gòu)特征的去氫表雄酮噻唑衍生物(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖29)。同時(shí)選用人宮頸癌細(xì)胞(HeLa)、人肝癌細(xì)胞(HepG)、人肺癌細(xì)胞(A549)和人正常腎上皮細(xì)胞(HEK-293T)對(duì)合成物的抗腫瘤活性進(jìn)行了研究，結(jié)果表明化合物150對(duì)所測(cè)試的腫瘤細(xì)胞株具有很好的生長(zhǎng)增殖抑制活性，對(duì)上述腫瘤細(xì)胞的IC50值分別為13.2、11.3和8.3 μmol/L，對(duì)人腎上皮正常細(xì)胞HEK-293T卻沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的抑制作用。

圖29 含氮雜環(huán)甾體化合物148～153結(jié)構(gòu)式

何冬梅等[31]以孕烯醇酮為原料，通過(guò)17-位甲基酮與不同的芳香醛反應(yīng)生成α，β-不飽和酮，再與水合肼反應(yīng)得到具有吡唑啉結(jié)構(gòu)的甾體芳雜環(huán)化合物154～157(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖30)；體外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，4個(gè)目標(biāo)物對(duì)人體結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29、宮頸癌細(xì)胞HeLa和胃癌細(xì)胞SGC-7901均表現(xiàn)出很好的生長(zhǎng)抑制活性，而且對(duì)宮頸癌細(xì)胞HeLa的抑制活性優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥順鉑。

圖30 含氮雜環(huán)甾體化合物154～157結(jié)構(gòu)式

韋英亮等[32]以鵝脫氧膽酸為原料，通過(guò)Jones試劑氧化其3，7-位的羥基，然后與不同的芳雜環(huán)氨反應(yīng)，進(jìn)一步還原羰基，合成了3個(gè)新的具有不同結(jié)構(gòu)特征的甾體芳雜環(huán)酰胺衍生物(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖31)，同時(shí)采用人胃癌細(xì)胞(SGC-7901)和肝癌細(xì)胞(Bel-7404)對(duì)合成物進(jìn)行了體外抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖活性測(cè)試，結(jié)果表明3，7-二羥基鵝脫氧膽酸芳雜環(huán)酰胺衍生物對(duì)所測(cè)試腫瘤細(xì)胞株具有明顯的抑制活性。

圖31 含氮雜環(huán)甾體化合物158～160結(jié)構(gòu)式

目前，有些甾體含氮雜環(huán)化合物在臨床上已經(jīng)得到應(yīng)用。例如阿比特龍(化合物129)，它是一種在甾核D-環(huán)上連接有一個(gè)吡啶環(huán)的甾體含氮雜環(huán)化合物，通過(guò)抑制17α-羥化酶/C17，20-裂解酶(CYP17)，從而達(dá)到消滅癌細(xì)胞的目的。阿比特龍與強(qiáng)的松聯(lián)合用于治療晚期(轉(zhuǎn)移)去勢(shì)抵抗前列腺癌患者，其優(yōu)勢(shì)在于能夠延長(zhǎng)之前曾接受治療并且?guī)缀鯖](méi)有其他有用的治療選擇的晚期前列腺癌患者的生命；但是阿比特龍?jiān)谥委熯\(yùn)用中也存在一些缺點(diǎn)，例如治療指數(shù)較低，副作用也相對(duì)較多，如關(guān)節(jié)腫脹或不適、血鉀水平低等[33]。而另外一種與阿比特龍結(jié)構(gòu)類(lèi)似的新型抗前列腺癌藥物Galeterone(TOK-001)目前處于臨床試驗(yàn)的第3期[34]。又如VN/85-1，是一種在甾核D-環(huán)上連接有1個(gè)三氮唑環(huán)的甾體含氮雜環(huán)化合物(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖32)，目前也處于治療前列腺癌的臨床前期研究階段，在腫瘤治療中具有很好的應(yīng)用前景，其合成得到了廣泛關(guān)注。

圖32 新型含氮雜環(huán)甾體藥物Galeterone和VN/85-1結(jié)構(gòu)式

3 啟示與展望

從最近的文獻(xiàn)報(bào)道可以看到，以甾體D環(huán)連接或構(gòu)成一個(gè)含氮雜環(huán)居多，尤其是在孕烯醇酮17，20，21-位碳原子，去氫表雄酮16，17-位碳原子，許多科研工作者研究了在這些位置碳原子連接或者構(gòu)成含氮雜環(huán)后整個(gè)分子的生理活性變化。而通過(guò)甾體A環(huán)連接或構(gòu)成一個(gè)含氮雜環(huán)的文獻(xiàn)報(bào)道相對(duì)較少，研究主要集中在甾體3-位碳原子外接含氮雜環(huán)后的生理活性變化。而在甾體B環(huán)連接含氮雜環(huán)的文獻(xiàn)報(bào)道也是相對(duì)較少，研究集中在膽甾醇衍生物的結(jié)構(gòu)改造，主要研究在甾體6-位碳原子外接含氮雜環(huán)后的生理活性變化。甾核C-環(huán)上連接含氮雜環(huán)也極少有研究報(bào)道。綜上所述，含氮雜環(huán)甾體化合物大多數(shù)表現(xiàn)出良好的抗腫瘤生物活性作用，除此之外，這類(lèi)化合物還具有抗菌活性、抗炎活性或者抑制某些酶活性的作用[2]。通過(guò)對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，在甾核或支鏈上引入具有較高生理活性的含氮雜環(huán)類(lèi)如吡唑啉、噻唑、噁唑類(lèi)等官能團(tuán)，并進(jìn)一步對(duì)其進(jìn)行活性篩選，有利于某些抗腫瘤新藥的發(fā)現(xiàn)和發(fā)明；以這些具有較強(qiáng)生理活性的化合物作為先導(dǎo)氮雜環(huán)化合物出發(fā)，進(jìn)行分子設(shè)計(jì)、合成具有高生物活性、高選擇性及低毒性的含氮雜環(huán)甾體類(lèi)化合物，這將有利于抗腫瘤新藥的研制與開(kāi)發(fā)。鑒于含氮雜環(huán)甾體類(lèi)化合物良好的抗腫瘤生理活性，相信在不久的將來(lái)，越來(lái)越多的氮雜環(huán)甾體類(lèi)化合物將作為抗癌新藥進(jìn)入人們的生活，為人類(lèi)的健康作出貢獻(xiàn)。