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    燒烤場(chǎng)景中基于PBPK模型的人群PAHs暴露評(píng)估

    2018-08-01 01:18:58宋韜黃青徐琪依柴源
    生態(tài)毒理學(xué)報(bào) 2018年3期
    關(guān)鍵詞:不確定性膳食標(biāo)志物

    宋韜,黃青,*,徐琪依,柴源

    1. 暨南大學(xué)環(huán)境學(xué)院, 廣州510632 2. 廣東省環(huán)境污染與健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 廣州 510632

    有機(jī)污染物暴露水平與健康風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題一直是環(huán)境與健康領(lǐng)域的主要研究方向之一,有重要的現(xiàn)實(shí)意義和研究?jī)r(jià)值。多環(huán)芳烴(polycyclic aromatic hydrocarbons,PAHs)作為環(huán)境中最常見(jiàn)的一類(lèi)有機(jī)污染物,其來(lái)源很大一部分為人為源,主要體現(xiàn)為工業(yè)源、交通源和生活源等[1]。其中,生活源由于濃度低、頻率不固定等特點(diǎn),其暴露風(fēng)險(xiǎn)容易被人們忽視,燒烤源就是其中一個(gè)典型代表。隨著人們生活方式的改變,更多的人們喜歡燒烤類(lèi)的食物,甚至形成一種獨(dú)特的飲食方式。在燒烤活動(dòng)中,生物質(zhì)燃料的不完全燃燒或肉類(lèi)食品脂肪的高溫?zé)峤鈺?huì)產(chǎn)生大量PAHs類(lèi)化合物,對(duì)近距離接觸燒烤源的廚師、服務(wù)員等人群以及食客產(chǎn)生較大的健康影響[2-3]。通常,PAHs會(huì)通過(guò)呼吸作用、皮膚吸附、膳食暴露等途徑進(jìn)入人體[4-6],在細(xì)胞色素酶的代謝作用下PAHs在體內(nèi)降解,并通過(guò)排泄物排出體外[5-8]。

    生理藥代動(dòng)力學(xué)(physiologically-based pharmacokinetic,PBPK)模型是廣泛適用于各類(lèi)暴露場(chǎng)景[9-14]的環(huán)境模型之一,其特點(diǎn)在于可以定量預(yù)測(cè)目標(biāo)化合物在暴露對(duì)象體內(nèi)的吸附、分布、代謝動(dòng)力學(xué)過(guò)程,并能夠根據(jù)實(shí)際或假設(shè)的環(huán)境條件進(jìn)行暴露模擬。PBPK模型已經(jīng)被研究人員大量地應(yīng)用于多種化合物暴露劑量的模擬,如苯并[a]芘 (B[a]P)[9-11]、溴代二氯甲烷[12]、雙酚A[13]、PAEs[14]、鎘[15]、DDTs[16]等。我們嘗試使用基于中國(guó)人群參數(shù)建立的PBPK模型來(lái)解決本地化燒烤場(chǎng)景中國(guó)居民PAHs的暴露劑量相關(guān)問(wèn)題。

    目前,已經(jīng)有大量文獻(xiàn)報(bào)道不同人群尿液中羥基多環(huán)芳烴(OH-PAHs)濃度水平[17-19]。然而,人體組織內(nèi)暴露標(biāo)志物濃度的濃度確因樣品難以獲得與實(shí)驗(yàn)困難等原因,數(shù)據(jù)則相對(duì)較少。本文利用蒙特卡洛法和本地化的PBPK模型分別模擬燒烤源暴露人群PAHs外暴露劑量與各人群體內(nèi)組織中PAHs暴露標(biāo)志物濃度變化過(guò)程,計(jì)算了人群終身致癌風(fēng)險(xiǎn)和暴露標(biāo)志物富集水平。探討了暴露途經(jīng)、性別等因素對(duì)暴露劑量、標(biāo)志物濃度的影響,為環(huán)境健康模型模擬提供可參考案例。

    1 材料與方法(Materials and methods)

    1.1 實(shí)驗(yàn)方案

    為了分析不同人群暴露于燒烤源后的PAHs外暴露水平與模擬人群各組織中PAHs暴露標(biāo)志物濃度,本研究建立了如下相應(yīng)的蒙特卡洛模型與PBPK模型。年齡、性別、職業(yè)差異是環(huán)境暴露水平與人體健康評(píng)估中3種重要的影響因素。本研究中,我們選取了4組不同人群作為暴露對(duì)象,分別有:成年男性,成年女性,兒童(6~12歲,不區(qū)分性別),職業(yè)人群。職業(yè)人群是指近距離接觸燒烤源,日均暴露時(shí)間和頻率均高于普通居民的廚師、服務(wù)員等相關(guān)從業(yè)人群。為了簡(jiǎn)化模型,假定職業(yè)人群的暴露參數(shù)除呼吸速率(IRinh)外與成年男性相同。選擇2013年一次野外采樣[20]的燒烤源環(huán)境數(shù)據(jù)(距離烤爐2 m 和10 m 處)作為PAHs暴露條件,進(jìn)行內(nèi)、外暴露劑量評(píng)估。

    外暴露劑量使用B[a]P等效濃度(B[a]P-eq)計(jì)算得到。暴露條件根據(jù)Wu 等[20]的研究確定為:氣相B[a]P-eq(3.7±5.5) ng·m-3、顆粒相(10±8.7) ng·m-3(2 m處)和氣相(2.5±3.8) ng·m-3、顆粒相(2.5±0.5) ng·m-3(10 m處)。而對(duì)于內(nèi)暴露,則采用PAHs的一種單體——芘在人體內(nèi)的“組織-時(shí)間序列濃度”(tissues time-course concentration)模擬描述,暴露條件根據(jù)Wu等[20]和Li等[21]的研究確定為空氣環(huán)境中芘濃度為(155±5) ng·m-3,燒烤類(lèi)食物中芘含量平均值為99 μg·kg-1。把實(shí)驗(yàn)對(duì)象中的成年男性、成年女性、兒童作為非職業(yè)組,暴露途經(jīng)有呼吸、皮膚接觸和膳食暴露,假定其平均進(jìn)食時(shí)間作為暴露時(shí)長(zhǎng),約為1 h·d-1。而職業(yè)人群則通過(guò)呼吸、皮膚接觸暴露于PAHs,并選擇法定每日工作時(shí)間上限8 h(8 h·d-1)作為日均暴露時(shí)長(zhǎng)。

    1.2 外暴露模擬與健康風(fēng)險(xiǎn)

    日均攝入量(estimated daily intake, EDI)根據(jù)暴露途徑分為呼吸(inh)、皮膚接觸(der)和膳食攝入(diet),分別根據(jù)式(1~4)在Matlab平臺(tái)上進(jìn)行蒙特卡洛模擬運(yùn)算,循環(huán)次數(shù)為1 000次。每組1 000個(gè)獨(dú)立的模擬結(jié)果再通過(guò)正態(tài)擬合函數(shù)normfit得出α=0.05條件下的EDI均值與標(biāo)準(zhǔn)差。

    EDIinh(ng·d-1) = (Cg+Cp)· IRinh· ET

    (1)

    EDIder(ng·d-1) =Cg·kp· SA ·fsa· ET

    (2)

    EDIdiet(ng·d-1) =Cfood· IRdiet

    (3)

    EDI = EDIinh+ EDIder+ EDIdiet

    (4)

    其中,Cg,Cp(ng·m-3)分別表示氣相、顆粒相B[a]P-eq濃度;IRinh(m3·h-1) 表示呼吸速率,對(duì)于男、女、兒童、職業(yè)人群取值分別為U(6.7, 11.1),U(6.3, 8.7),U(7.0, 9.2),U(17.2, 28.5)(U為均勻分布);kp(m·h-1),B[a]P的皮膚滲透系數(shù),取值為2.5 m·h-1[6];SA (m2)是皮膚表面積;fsa是皮膚暴露比例,取值25%[20];ET (h·d-1)表示暴露持續(xù)時(shí)長(zhǎng),對(duì)非職業(yè)人群和職業(yè)人群分別為1 h·d-1和8 h·d-1;Cfood(ng·g-1)是食物中的B[a]P-eq濃度,數(shù)值取0.4~0.6 ng·g-1 [13]。IRdiet(g·d-1) 代表日均食物攝入量,取值分別為成人為98.4 g·d-1, 兒童為U(68.1, 88.9) g·d-1。

    人群終身致癌風(fēng)險(xiǎn)按照式(5)計(jì)算:

    ILCR =∑CSFi· EDI· ED· EF · cf · bw-1· AT-1

    (5)

    其中,CSF,經(jīng)呼吸、皮膚接觸、膳食暴露途經(jīng)的致癌斜率因子分別為3.14、37.4、7.3 kg·d·mg-1(US EPA, 2013);ED,終身暴露年數(shù),成人取52年,兒童取6年;EF,暴露頻率,假定職業(yè)人群每周工作5 d,可得到260 d·a-1;cf,轉(zhuǎn)化系數(shù),10-6;AT,平均時(shí)長(zhǎng),25 550 d。

    1.3 內(nèi)暴露模擬(PBPK模型建立)

    芘作為美國(guó)環(huán)保署(US EPA)推薦的16種優(yōu)控PAHs之一,芘和它的主要代謝物(1-羥基芘)無(wú)論是對(duì)非職業(yè)或職業(yè)人群都被認(rèn)為是非常有效的PAHs暴露標(biāo)志物[17-18]。因此,本研究選擇模擬人暴露于芘后的體內(nèi)血液循環(huán)過(guò)程、肺部氣血交換過(guò)程、皮膚吸附、肝代謝等生化過(guò)程?;谙惹暗难芯縖9,11,13-14],本研究根據(jù)物質(zhì)平衡原理建立了如圖 1中所示的PBPK模型結(jié)構(gòu)。房室具體包括肺、脂肪、皮膚、腎、肝、血液,均認(rèn)為是灌注限制(perfused-limited) 組織。

    1.3.1 模型參數(shù)

    本研究中,所用的PBPK模型生理參數(shù)包括不同人群的組織體積(Vi)、組織血流量(Qi)、體重(bw)、皮膚表面積(SA)、呼吸速率(IRinh)(表2)。通常情況下,模型中組織體積與組織血流量可以分別通過(guò)對(duì)象的體重和心輸出量(cardiac output, CO)計(jì)算得出(式6,7)[22-23]。式(6,7)中,i代表脂肪、皮膚等組織,比率系數(shù)(Vic,Qic)在表1中給出。心輸出量同樣也可通過(guò)暴露對(duì)象體重計(jì)算得出[13](式7)。同時(shí),體重、皮膚表面積、呼吸速率等暴露參數(shù)也是模型生理參數(shù)的一部分(表2),取值參考自《中國(guó)人群暴露參數(shù)手冊(cè)》。模型中的物化參數(shù)只與化合物本身性質(zhì)有關(guān),用于表示化合物經(jīng)皮接觸、經(jīng)口攝入以及組織-血液、空氣-血液分配系數(shù),不同的污染物有各自的分配系數(shù)和皮膚滲透系數(shù)。其中皮膚滲透系數(shù)(kp),氣-血分配系數(shù)參考Heredia-Ortiz等的結(jié)果[9]。組織-血液分配系數(shù)參考Brown等[23]的結(jié)果。

    經(jīng)口攝入系數(shù)(oral absorption coefficient,ko)用于表示食入劑量被人體(肝組織)吸收的速率大小,它直接決定了膳食暴露途經(jīng)中,組織濃度的動(dòng)力學(xué)過(guò)程。本研究中,綜合了Haddad 等[25]、Crowell等[11]和Viau等[4]3篇早期關(guān)于大鼠/小鼠PAHs經(jīng)口芘暴露研究的結(jié)果,取他們通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)得到的優(yōu)化ko值(分別為0.035 min-1、0.005~0.01 min-1、0.014 min-1)的平均值(0.023 min-1)作為本研究的ko參數(shù)(表3)。吸附比例(absorption fraction,fabs)定義為進(jìn)入代謝組織的芘最終以代謝物形式通過(guò)尿液代謝出的比例[4]。在本研究中,我們綜合了Viau等[4]、Chien等[5]和Li等[21]關(guān)于芘膳食暴露研究中使用或得到的優(yōu)化參數(shù)fabs,取它們的平均值3.76%為本研究使用參數(shù)(表3)。米-門(mén)(Michaelis-Menten)機(jī)理的一階線性估計(jì)描述肝組織代謝過(guò)程是最常用的代謝機(jī)理之一(式10)。其關(guān)鍵代謝參數(shù)——消除速率常數(shù)(intrinsic clearance, CLint)等于最大代謝速率常數(shù)和米氏常數(shù)的比值(Vmax/Km)[9]。本文采用了Haddad等[26]通過(guò)體外模擬實(shí)驗(yàn)得到的用于人肝代謝芘的CLint(0.068±0.025 L·min-1·kg-0.74)作為代謝參數(shù)(表3)。

    圖1 PBPK模型結(jié)構(gòu)Fig. 1 PBPK model structure

    表1 生理參數(shù)表:血流量比例,組織體積比例與組織-血分配系數(shù)Table 1 Physiological parameters: blood flow fraction, volume fraction and tissues-blood partition coefficients

    表2 中國(guó)人群暴露參數(shù)Table 2 Chinese population exposure parameters

    注: “—”表示本研究中PBPK模型與外暴露量估算不需要用到的參數(shù)。Note: “—” means unused parameters in PBPK and external dose modeling.

    表3 芘的物化參數(shù)和代謝參數(shù)Table 3 Physico-chemical and metabolic parameter for pyrene

    注:pba=2.04,kp=0.0119 cm·h-1原本在Heredia-Ortiz等[9]的研究中用于B[a]P模型。Note:pba=2.04,kp=0.0119 cm·h-1have been used in B[a]P model in the reference[9].

    Vi(L) =Vic· bw

    (6)

    Qi(L·min-1) =Qic· CO

    (7)

    CO (L·min-1) = 15.87 · bw0.75

    (8)

    1.3.2 PBPK模型運(yùn)行

    根據(jù)物質(zhì)守恒原理,建立圖1所示的PBPK模型,各組織濃度用微分方程組(式8~12)表示。利用Matlab對(duì)建立的PBPK微分方程組進(jìn)行數(shù)值求解,以分鐘作為時(shí)間步長(zhǎng),初始條件設(shè)定為各組織濃度均為零。

    脂肪和腎:i=f或k

    Vi· dCi/ dt=Qi· (CA -Ci/pci)

    (9)

    皮膚:

    Vs· dCs/ dt=

    Qs· (CA -Cs/pcs) +kps· SA ·fsa·Cg

    (10)

    理論上,肺、皮膚生物轉(zhuǎn)化,肝代謝(hepatic metabolism)作用均會(huì)使體內(nèi)的PAHs含量減少。然而,Heredia-Ortiz等[9]認(rèn)為因肝代謝是模型中主要PAHs代謝過(guò)程,肺、皮膚生物轉(zhuǎn)化過(guò)程相對(duì)前者可以忽略。又因肝組織是食物經(jīng)胃腸通道進(jìn)入人體的目標(biāo)組織,PAHs在肝組織的濃度可以表示為:

    Vl· dCl/ dt=Ql· (CA-Cl/pcl) +fabs·ko·Ad

    -CLint·Cl/pcl

    (11)

    其中,Ad為目標(biāo)化合物食入量(ng)。

    血液:

    CO · CA = ΣQi·Ci

    (12)

    氣血交換過(guò)程:

    CA = (CO · CV + IR ·Cg) / (CO + IR /pba)

    (13)

    2 結(jié)果與討論(Results and discussion)

    2.1 外暴露模擬

    2.1.1 B[a]P-eq日均攝入量

    根據(jù)B[a]P-eq濃度計(jì)算得出的4類(lèi)人群(男、女、兒童、職業(yè)人群)EDI分別為(54±5.9),(54±5.8),(43±5.4),(178±98) ng·d-1(圖2)。對(duì)于非職業(yè)人群,EDIinh和EDIder都表現(xiàn)出“成年男性>成年女性>兒童”的規(guī)律。并且由于EDIdiet的人群差異主要由日均進(jìn)食量造成,《手冊(cè)》中的兒童日均肉類(lèi)消耗推薦值小于成人推薦值,因此,兒童EDIdiet也小于成年人。職業(yè)人群EDIinh和EDIder均顯著大于非職業(yè)人群。

    對(duì)于非職業(yè)人群,EDI貢獻(xiàn)比例的分析顯示:第一,膳食暴露對(duì)總EDI的貢獻(xiàn)度均大于90%,是絕對(duì)主導(dǎo)因素。第二,皮膚接觸產(chǎn)生的EDI幾乎是呼吸產(chǎn)生的2倍,即皮膚接觸暴露更應(yīng)引起防護(hù)關(guān)注。以上分析結(jié)果與段小麗等[27]的計(jì)算結(jié)論一致。

    而對(duì)于職業(yè)人群,由于接觸污染源的時(shí)間更長(zhǎng),其EDI總量大于非職業(yè)人群,呼吸貢獻(xiàn)約84%,皮膚貢獻(xiàn)約16%。因此,對(duì)于燒烤從業(yè)人員防護(hù)重點(diǎn)應(yīng)在于佩戴口罩,加強(qiáng)廚房煙氣排出等措施。

    2.1.2 健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

    應(yīng)用式(5)計(jì)算得出,通過(guò)3種主要暴露途徑對(duì)男性、女性、兒童和職業(yè)人群造成終身累計(jì)超額致癌風(fēng)險(xiǎn)(ILCR)總和為3.87×10-6、4.81×10-6、7.57×10-7、1.28×10-5。通常認(rèn)為ILCR值10-6~10-4為致癌風(fēng)險(xiǎn)的最大可接受水平,因此,4類(lèi)人群致癌風(fēng)險(xiǎn)均在可接受范圍內(nèi),職業(yè)人群風(fēng)險(xiǎn)高于非職業(yè)人群風(fēng)險(xiǎn)一個(gè)數(shù)量級(jí),兒童致癌風(fēng)險(xiǎn)可以忽略。

    圖2 不同人群苯并[a]芘等效劑量日均攝入量估算結(jié)果比較Fig. 2 Comparisons among estimated daily intake of B[a]P-eq dose of different population

    2.2 內(nèi)暴露模擬

    尿液中的代謝標(biāo)志物——羥基多環(huán)芳烴(OH-PAHs) 在我國(guó)很早就被用于評(píng)價(jià)焦化工人、交警等高暴露職業(yè)人群的PAHs暴露水平,也被用于兒童、學(xué)生等敏感人群[17-19,28]。然而,通過(guò)尿液中檢測(cè)出的羥基多環(huán)芳烴濃度代表的PAHs內(nèi)暴露量,有可能低估了真實(shí)暴露量,特別是對(duì)于5~6環(huán)結(jié)構(gòu)的PAHs單體。首先,PAHs代謝物可以通過(guò)其他途經(jīng)排出(糞便)或被其他組織(大腦)富集[8];其次,在體內(nèi)酶生物轉(zhuǎn)化作用下,體內(nèi)PAHs代謝物會(huì)以非羥基結(jié)構(gòu)存在,并被儲(chǔ)存或排出體外。因此,使用模型模擬的方法得到組織中暴露標(biāo)志物的濃度,相對(duì)于最常用的尿液檢測(cè)方法具有一定的優(yōu)勢(shì)。本文中,我們分別根據(jù)職業(yè)與非職業(yè)人群的暴露特點(diǎn),給出了他們相應(yīng)的組織內(nèi)暴露標(biāo)志物濃度模擬結(jié)果。圖3為成年男性、成年女性、兒童和職業(yè)人群的各組織中暴露標(biāo)志物(芘)濃度—時(shí)間曲線。

    2.2.1 非職業(yè)人群

    圖3中,成年男性、成年女性、兒童各組織最大濃度分別是脂肪0.36、0.56、0.43 ng · L-1;皮膚0.64、0.75、0.71 ng·L-1;腎0.97、1.12、1.05 ng·L-1;肝6.52、7.29、8.67 ng·L-1和靜脈血0.71、0.80、0.94 ng·L-1。3類(lèi)非職業(yè)人群組織濃度排序均為:肝>腎臟>靜脈血≥皮膚>脂肪。統(tǒng)計(jì)分析顯示,成年女性組織濃度水平高于男性(P<0.01),性別差異特點(diǎn)與Brown 等[22]報(bào)導(dǎo)的相同,兒童組織中只有脂肪濃度顯著高于成人水平(P<0.01),其余組織與成人無(wú)顯著差別(P>0.05)。本文中,較大的Vfc和較小的CLint導(dǎo)致女性人群攝入量較大而代謝量較少,是導(dǎo)致模擬組織濃度大于男性的主要原因。綜上,兒童和女性作為敏感人群在劑量評(píng)估過(guò)程中是值得特別關(guān)注的。

    圖3 PBPK模擬人群PAHs暴露后體內(nèi)組織芘濃度時(shí)間變化Fig. 3 PBPK modelling of population tissues concentrations of pyrene

    表4 人群健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Table 4 Health risk assessment of four subjects

    2.2.2 職業(yè)人群

    圖3中,職業(yè)人群各組織最大濃度排序?yàn)椋褐?2.97 ng·L-1)>皮膚(1.14 ng·L-1)≥腎臟(1.14 ng·L-1)>肝(0.57 ng·L-1)>靜脈血(0.17 ng·L-1)。職業(yè)人群經(jīng)連續(xù)8 h呼吸及皮膚接觸暴露后,脂肪、皮膚和腎模擬濃度為非職業(yè)人群的1~2倍,靜脈血濃度約為非職業(yè)人群的1/5,肝組織濃度約為非職業(yè)人群的1/13。

    對(duì)于職業(yè)人群,脂肪是富集芘濃度最大的組織,這與趙肖等[16]報(bào)道的分布情況一致,可能的原因是血-脂肪組織分配系數(shù)高(pcf= 11.84),造成脂肪組織是芘在人體內(nèi)的“匯”。同時(shí),由于芘的皮膚滲透系數(shù)(kp)較小,皮膚組織對(duì)空氣中氣相芘的吸附作用有限,皮膚血流量較小,導(dǎo)致皮膚接觸途經(jīng)對(duì)體內(nèi)組織濃度的貢獻(xiàn)相當(dāng)小。

    2.2.3 人體總富集量

    對(duì)于一般暴露實(shí)驗(yàn),組織樣品難以獲得,因此相對(duì)缺少組織的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)。然而,根據(jù)內(nèi)暴露模擬結(jié)果,我們可以計(jì)算出暴露過(guò)程中人體組織對(duì)PAHs的總富集量(式14)。

    A=Cf·Vf+Cs·Vs+Ck·Vk

    +Cl·Vl+ 0.75 · CV ·Vb

    (14)

    其中,人體血液總體積(Vb)可用體重的7.9%換算得到,且靜脈血占血液總體積的75%[12]。本研究中,一次暴露過(guò)程中人體組織芘總富集量(A)最大值分別為非職業(yè)人群6~11 ng·d-1,職業(yè)人群48 ng·d-1。同時(shí)我們注意到暴露對(duì)象在離開(kāi)暴露環(huán)境或進(jìn)食一段時(shí)間過(guò)后,A會(huì)較峰值時(shí)降低約80%。

    2.2.4 小結(jié)

    “膳食暴露”和“呼吸與皮膚接觸暴露”過(guò)程體現(xiàn)出完全不同的代謝動(dòng)力學(xué)特性:以膳食暴露為主的非職業(yè)人群組織濃度動(dòng)力學(xué)主要體現(xiàn)為先上升再下降的“單峰”特性,表現(xiàn)出與Keys等[14]、Draper等[29]相似的趨勢(shì),以呼吸與皮膚接觸暴露為主的職業(yè)人群組織濃度則在暴露期間很快達(dá)到最大濃度并保持穩(wěn)定,結(jié)束暴露后迅速下降,動(dòng)力學(xué)過(guò)程表現(xiàn)出與Kim等[30]相似的趨勢(shì)(圖4)。

    2.3 不確定性分析

    模擬結(jié)果的變異系數(shù)CV越大,則表明不確定性越大。圖5為本研究模型的不確定性分析結(jié)果。本研究中,選取了預(yù)測(cè)的各組織暴露標(biāo)志物濃度為模型不確定性的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),非職業(yè)人群標(biāo)志物濃度的平均CV為34%~36%,職業(yè)人群的平均CV為12%。與其他研究相比,我們的不確定性較低,這說(shuō)明單獨(dú)的參數(shù)不確定性對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果的不確定性貢獻(xiàn)有限,應(yīng)該注意到建模過(guò)程中對(duì)暴露源的理想化處理及人體組織、生化過(guò)程的簡(jiǎn)化會(huì)產(chǎn)生更大的不確定性。

    圖4 模擬得到人群暴露于航空燃油后呼出氣中標(biāo)志物萘濃度(Kim 等[30], 2007)Fig. 4 Modelling of exhaled air naphthalene concentration for occupational people exposed to jet fuel (JP-8) (Kim et al., 2007)[30]

    圖5 模型模擬濃度的平均變異系數(shù)Fig. 5 The average coefficient of variation (CV) of pyrene concentration in different models

    我們還基于模型參數(shù)的概率分布表述(表4),采用蒙特卡洛法評(píng)估了模型參數(shù)的不確定性貢獻(xiàn)?;谲趴偢患康陌俜治环植?表5)可知,“膳食暴露”模型的最大的不確定參數(shù)來(lái)源是fabs?!昂粑捌つw暴露”模型的參數(shù)不確定性源是IRinh,而當(dāng)標(biāo)志物的kp較小時(shí),SA的參數(shù)不確定性作用可忽略。

    綜上所述:本文利用蒙特卡洛法與建立的本地化的PBPK模型分別定量模擬了不同人群暴露于燒烤源PAHs后內(nèi)、外暴露劑量,終身致癌風(fēng)險(xiǎn),標(biāo)志物總富集量。結(jié)果表明,非職業(yè)人群B[a]P-eq日均攝入劑量為“男性≥女性>兒童”,膳食暴露貢獻(xiàn)最大,各組織中芘最大濃度為0.36~8.67 ng·L-1,肝組織濃度最大;職業(yè)人群B[a]P-eq日均攝入劑量大于非職業(yè)人群,呼吸暴露貢獻(xiàn)大于皮膚接觸暴露,組織中芘最大濃度范圍是0.17~2.97 ng·L-1,脂肪組織濃度最大。計(jì)算得到的致癌風(fēng)險(xiǎn)7.57×10-7~1.28×10-5,均在可接受范圍內(nèi)(10-6~10-4)。模型不確定性較低,fabs對(duì)“膳食模型”的不確定性貢獻(xiàn)最大,IRinh對(duì)“呼吸及皮膚暴露模型”的不確定性貢獻(xiàn)最大。

    本文重點(diǎn)介紹了用于模擬組織內(nèi)暴露標(biāo)志物的模型方法,采用了大量本地化的暴露參數(shù),比較分析了年齡、性別、職業(yè)等因素對(duì)PAHs暴露結(jié)果的影響。未來(lái)應(yīng)在此基礎(chǔ)上開(kāi)展更深入的模擬研究,建立各種污染物的模型參數(shù)數(shù)據(jù)庫(kù),豐富模型結(jié)構(gòu),加強(qiáng)驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)等。

    表4 模型參數(shù)概率分布表:每個(gè)參數(shù)獨(dú)立用于模型的不確定性估算Table 4 Probabilistic distribution of model parameters: each parameter was used to assess model uncertainty respectively

    注:U, 均勻分布;N(μ,σ2),正態(tài)分布。Note: U, uniform distribution; N(μ, σ2), normal distribution.

    表5 不確定性分析:基于模型參數(shù)和暴露參數(shù)概率分布計(jì)算的芘總富集量(ng·d-1)百分位值Table 5 Uncertainty analysis: the calculated percentiles of pyrene accumulated amounts (ng·d-1) based on probabilistic distribution of model and exposure parameters

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