加味補陽還五湯聯(lián)合醒腦靜注射液治療急性腦出血臨床研究

呂娟，張建平，張婷，羅十之

1.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730500；2.甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

近年來腦血管病的發(fā)病率逐年上升，呈年輕化趨勢，給社會和患者家庭帶來極大的負擔。研究證實腦出血超過6 h后血腫擴大率高達18%～30%，血腫擴大將直接導致病情惡化，增加患者的病死率和致殘率，嚴重影響患者的生存質(zhì)量[1]。基于中醫(yī)學離經(jīng)之血便是瘀的理論依據(jù)，本研究團隊給予活血化瘀止痛、疏肝益氣通絡方加味補陽還五湯聯(lián)合醒腦靜注射液治療急性腦出血(ACH)，觀察臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 納入2016年1月—2017年6月在甘肅省中醫(yī)院急診內(nèi)科就診的急性腦出血患者100例。按照隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組各50例，研究中脫落5例，最終完成治療95例。治療組49例，男28例，女21例；平均入院時間(6.62±3.04)h；年齡45～55歲；昏迷30例；既往合并高血壓20例，糖尿病10例，冠心病3例，高脂血癥16例；CT檢查出血部位：腦葉出血14例，基底節(jié)出血12例，丘腦出血10例，小腦出血7例，腦干出血6例。對照組46例，男25例，女21例；平均入院時間(6.62±3.04)h，年齡45～55歲；昏迷28例；既往合并高血壓23例，糖尿病8例，冠心病6例，高脂血癥9例；CT檢查出血部位：腦葉出血13例，基底節(jié)出血12例，丘腦出血8例，小腦出血9例，腦干出血4例。2組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 ①西醫(yī)診斷標準參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[2]擬定：多于重體力勞動及情緒激動時發(fā)?。话l(fā)作時伴有嘔吐、血壓升高及頭痛；病情進展迅速，短時間內(nèi)出現(xiàn)意識障礙、肢體障礙及其他神經(jīng)系統(tǒng)局灶癥狀；經(jīng)CT診斷明確。②中醫(yī)診斷標準參考《中風病診斷與療效評定標準(試行)》[3]擬定。主證：偏癱且伴有意識障礙，言語混亂；次證：頭暈、頭痛、雙眼無神、目偏不瞬、痰多、呼吸粗重、大便干結(jié)，舌紅絳或呈現(xiàn)暗紅，具備2個主證以及1個次證，結(jié)合舌診即可診斷。

1.3 納入標準 符合上述診斷標準；發(fā)病至入院12 h之內(nèi)；首次發(fā)病，經(jīng)CT明確診斷；患者或家屬自愿加入本研究，并簽署知情同意書；經(jīng)甘肅省中醫(yī)院倫理委員會審批。

1.4 排除標準 既往腦卒中、腦腫瘤術(shù)后引起的繼發(fā)性腦出血；出血原因診斷為腦血管畸形；合并嚴重心肺、肝腎功能障礙及嚴重血液系統(tǒng)疾??；精神病患者。

2 治療方法

根據(jù)《神經(jīng)內(nèi)科學》[4]急性腦出血治療原則，予西藥常規(guī)對癥、支持治療：20%甘露醇125 mL靜脈滴注降低顱內(nèi)壓，卡托普利控制血壓，嚴重時加用呋塞米。2組治療期間均禁食生冷、辛辣、刺激性食物，戒煙酒，保持情緒穩(wěn)定。

2.1 對照組 在常規(guī)治療基礎上給予醒腦靜注射液(無錫山禾藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：5 mL/支)40 mL+5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，每天1次。

2.2 治療組 在對照組基礎上給予加味補陽還五湯(甘肅省中醫(yī)院中藥房提供)治療。處方：黃芪60 g，赤芍、川芎、紅花、地龍、柴胡、茯苓各15g，當歸、葛根各20 g，石菖蒲30 g，桃仁10 g，甘草6 g。水煎至200 mL，分3次溫服，每天1劑。

14天為1療程，2組均治療2療程。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標 ①48 h血腫擴大率：采用Brott標準[5]評價血腫擴大率，即血腫量增加33%以上認為是發(fā)生血腫擴大。腦血腫量[6]：V(cm3)=π/6×長(cm)×寬(cm)×層厚(cm)×層面數(shù)。發(fā)病48 h后復查頭顱CT，記錄血腫量增加比例=(第2次血腫量－第1次血腫量)/第1次血腫量×100%。血腫擴大率(%)=血腫擴大病例數(shù)/組內(nèi)總病例數(shù)×100%。②治療前后格拉斯哥評分(GCS)[7]和美國國立研究院卒中量表(NIHSS)[8]評分。GCS評分包括睜眼反應、語言反應和肢體運動三方面，總分值越高，表明患者意識狀態(tài)越清晰。NIHSS評分包括意識水平、凝視、視野、上下肢運動等11個條目，總分值越高，表明患者神經(jīng)功能缺損程度越高。③治療前后血清C-反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、一氧化氮(NO)表達水平。分別于治療前后空腹采取靜脈血3 mL，不抗凝，靜置后離心10 min，分離血清置于-20℃冰箱保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法監(jiān)測血清CRP、TNF-α、NO表達水平。試劑盒均來自上海信帆生物科技有限公司，所有監(jiān)測方法均嚴格參照說明書進行。④2組臨床療效。

3.2 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料以(±s)表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

4 療效標準與治療結(jié)果

4.1 療效標準 參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[2]擬定。治愈：90%≤NIHSS評分減少＜100%，語言及運動功能恢復，肌力恢復正常，CT顯示血腫基本吸收；顯效：45%＜NIHSS評分減少＜90%，語言及運動功能基本恢復，肌力提高3～4級，CT顯示大部分血腫吸收；有效：18%≤NIHSS評分減少≤45%，語言及運動功能改善明顯，肌力提高2級，CT顯示少部分血腫吸收；無效，臨床癥狀未改善甚至加重。

4.2 2組發(fā)病48 h內(nèi)血腫擴大率比較 見表1。發(fā)病48 h內(nèi)血腫擴大率治療組為6.12%，對照組19.57%，2組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表1 2組發(fā)病48 h內(nèi)血腫擴大率比較 例

4.3 2組治療前后GCS、NIHSS評分比較 見表2。治療前，2組GCS、NIHSS評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療后，2組GCS評分均較治療前上升(P＜0.05)，NIHSS評分均較治療前下降(P＜0.05)；治療組GCS、NIHSS評分與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表2 2組治療前后GCS、N IHSS評分比較(±s) 分

表2 2組治療前后GCS、N IHSS評分比較(±s) 分

與同組治療前比較，①P＜0.05；與對照組治療后比較，②P＜0.05

組 別對照組治療組n GCS N I HSS 4649治療前5.38±1.265.63±1.33治療后12.83± 2.54①9.07± 2.01①②治療前34.51±5.4133.84±5.36治療后12.13± 2.50①17.03± 2.64①②

4.4 2組治療前后血清CRP、T NF-α、NO表達水平比較 見表3。治療前，2組血清CRP、TNF-α、NO表達水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療后，2組血清CRP、TNF-α、NO表達水平均較治療前降低(P＜0.05)；治療組血清CRP、TNF-α、NO表達水平較對照組降低更明顯(P＜0.05)。

表3 2組治療前后血清CRP、TNF-α、N O表達水平比較(±s)

表3 2組治療前后血清CRP、TNF-α、N O表達水平比較(±s)

與同組治療前比較，①P＜0.05；與對照組治療后比較，②P＜0.05

組 別對照組治療組n CRP(m g/L) TNF-α (μg/L) N O(n g/L)4649治療前15.08±1.3214.56±1.21治療后5.33± 0.67①3.84± 0.25①②治療前45.17±6.2844.67±6.33治療后25.06± 3.56①16.27± 3.81①②治療前7.24±0.567.86±0.49治療后4.89± 0.15①3.12± 0.07①②

4.5 2組臨床療效比較 見表4。治療后，治療組總有效率為91.8%，對照組總有效率為82.6%。2組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表4 2組臨床療效比較 例(%)

5 討論

ACH臨床病死率和致殘率極高，如未及時干預會危害患者健康及生命。臨床顯示，ACH與全身性血管病變關(guān)系密切，常規(guī)降壓、利尿治療雖可在短期獲得一定的臨床療效，但遠期療效欠佳。病理生理學認為，發(fā)生ACH患者易出現(xiàn)腦組織結(jié)構(gòu)性損傷，導致血流速度下降，且腦部血管結(jié)構(gòu)破壞產(chǎn)生出血引發(fā)的顱內(nèi)血腫可直接壓迫局部腦組織，導致缺血性壞死[9]。腦出血后血液中存在炎癥反應和免疫反應引起的炎性因子，可加重缺血區(qū)神經(jīng)細胞的凋亡，促進繼發(fā)性腦損害[10]，因此早期在利尿、降顱壓基礎上給予清除腦水腫及其自由基，阻斷腦部水腫的病理進程從而減少神經(jīng)細胞的進一步損害對患者預后尤為重要。

中醫(yī)學認為ACH以氣血不足、脈絡空虛為主要病機，多由素體稟賦不足、氣候突變、勞役過度、飲食不節(jié)、情感過極等原因，導致氣血生化無源，無力充養(yǎng)腦竅；或氣血運行受阻，痹阻于腦絡而致，治療上當以益氣活血通絡為原則。故補陽還五湯一經(jīng)創(chuàng)立，便得到臨床推崇，成為治療氣虛血瘀腦血管病的代表方劑。補陽還五湯出自王清任《醫(yī)林改錯》，是治療恢復期腦梗死的經(jīng)典方劑。方中黃芪為君藥，配以當歸，可達補氣養(yǎng)血之效；川芎、桃仁、紅花及赤芍四藥合用可為臣，具活血化瘀之功；地龍則為佐使，用以通絡；柴胡疏肝解郁，與當歸、赤芍同用，可養(yǎng)血柔肝，滋補肝體、以助肝用；茯苓健脾化濕，固本防變；石菖蒲瀉熱醒神，葛根解肌生津，甘草調(diào)和諸藥。全方共奏補氣養(yǎng)血，活血通絡之效。研究證實，補陽還五湯通過改善神經(jīng)生長局部微環(huán)境，促進神經(jīng)營養(yǎng)因子類物質(zhì)的表達，降低神經(jīng)抑制因子的表達而減輕繼發(fā)性損傷，最終誘導神經(jīng)干細胞增殖、遷移及定向分化，有助于促進神經(jīng)再生[11]。同時補陽還五湯多作用靶點治療能夠抑制興奮性氨基酸、調(diào)節(jié)腦缺血后腦血管再生達到促進神經(jīng)細胞的生長和分化，并起到抑制神經(jīng)細胞凋亡的效果[12]。

醒腦靜注射液改良自傳統(tǒng)中藥方劑安宮牛黃丸。安宮牛黃丸出自吳瑭《溫病條辨》，是中醫(yī)治療高熱癥的溫病三寶之一，素有救急癥于即時，挽垂危于頃刻之美譽，具有醒腦開竅、逐瘀通絡、平肝熄風之功效。方中人工麝香清心解毒、祛痰、開竅醒神；梔子涼血解毒、清熱瀉火，郁金、冰片芳香辟穢、通竅開閉、清心涼血?，F(xiàn)代中藥藥理研究發(fā)現(xiàn)，醒腦靜注射液具有抑制腦缺血再灌注自噬反應；同時可通過減少腦缺血再灌注TNF-α、NO水平，起到抑制腦缺血再灌注損傷炎性反應的作用。昌震[13]認為醒腦靜注射液能夠快速通過血腦屏障，直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，降低血腦屏障通透性和顱內(nèi)壓，改善腦組織微循環(huán)和缺氧，具有較強的抗氧化作用。

血清CRP、TNF-α、NO是參與ACH病理過程中重要的炎性因子，其血清中表達水平的升高與腦出血后腦水腫及腦損傷嚴重程度呈正相關(guān)性[14]。在本研究中，2組患者治療后血清CRP、TNF-α、NO均較治療前下降，且治療組下降更明顯(P＜0.05)，這說明在常規(guī)治療聯(lián)合醒腦靜注射液治療基礎上給予中醫(yī)中藥靶向治療，能進一步緩解機體內(nèi)炎癥反應。同時從48 h內(nèi)血腫擴大范圍和GCS、NIHSS評分結(jié)果可以看出，早期中藥配合醒腦靜注射干預可以更好的預防血腫擴大(P＜0.05)，改善患者意識狀態(tài)及神經(jīng)功能殘損狀況，較單純運用醒腦靜注射液療效更佳(P＜0.05)。

綜上所述，加味補陽還五湯配合醒腦靜注射液可通過抑制炎癥反應，降低血清炎癥因子水平達到保護神經(jīng)細胞、改善腦出血患者水腫范圍和意識狀態(tài)，降低神經(jīng)功能受損狀況，臨床效果肯定，值得推廣。