腦梗死患者同型半胱氨酸及血栓彈力圖與阿司匹林抵抗的關(guān)系

趙文吉， 李全亭， 孫建珍

（北京市昌平區(qū)醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京 102200）

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）已被證實(shí)是腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]，血漿Hcy水平每增加5 μmol/L，腦梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.65倍[2]。血栓彈力圖（thrombelastography，TEG）是反映血液凝固動(dòng)態(tài)變化的指標(biāo)，可用于評估腦梗死病情的嚴(yán)重程度。有研究結(jié)果顯示，高Hcy水平是阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）的重要危險(xiǎn)因素[3]。根據(jù)《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2014》推薦意見：大多數(shù)情況對非心源性缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者均建議給予阿司匹林（50～325 mg/d） 或氯吡格雷（75 mg/d）抗血小板（platelet，PLT）二級(jí)預(yù)防治療[4]。然而，近年研究發(fā)現(xiàn)，盡管有些患者服用常規(guī)劑量甚至較大劑量的阿司匹林，但仍然達(dá)不到預(yù)期的抗PLT效果。因此，為避免或減少血栓事件發(fā)生，臨床迫切需要了解腦梗死患者應(yīng)用阿司匹林抗PLT聚集的效果以及發(fā)生AR的影響因素和機(jī)制。本研究采用TEG評價(jià)腦梗死患者服用阿司匹林后PLT抑制率的變化，并結(jié)合血清Hcy檢測，探討Hcy、TEG及PLT抑制率之間的關(guān)系，為腦梗死的臨床治療和預(yù)后提供依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2016年2—10月北京市昌平區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的腦梗死患者120例，其中男68例、女52例，年齡41~87歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振診斷明確的腦梗死患者，診斷均符合1995年第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）常規(guī)劑量（100 mg/d）口服阿司匹林；（3）單獨(dú)使用阿司匹林，并規(guī)律使用。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）PLT計(jì)數(shù)＞450×109/ L或PLT計(jì)數(shù)＜100×109/L的患者；（2）近 7 d 內(nèi)服用華法林、低分子肝素以及其他非甾體抗PLT藥物者；（3）有出血疾病史或家族史的患者；（4）有嚴(yán)重外傷和近3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過較大外科手術(shù)者；（5）對阿司匹林過敏及嚴(yán)重肝、腎功能不良者。根據(jù)Hcy水平將腦梗死患者分為Hcy正常組（Hcy＜15.4 μmol/L，60例）和Hcy升高組（Hcy≥15.4 μmol/L，60例）。

1.2 藥物治療

所有入選者均晨起頓服阿司匹林腸溶片（100 mg/d，德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司），且≥7 d。入院第2天開始抽血進(jìn)行檢測，其他治療參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南》進(jìn)行。

1.3 Hcy與TEG檢測

Hcy采用AU5421全自動(dòng)生化分析儀（日本奧林巴斯公司）檢測，試劑、校準(zhǔn)品和室內(nèi)質(zhì)控品均由北京中生北控生物有限公司提供。

TEG采用TEG-5000血栓彈力圖儀（美國Haemonetics公司）及配套試劑檢測。TEG參數(shù)：（1）凝血反應(yīng)時(shí)間（R）表示血樣加入到TEG 分析儀中，從開始反應(yīng)到第1塊纖維蛋白凝塊形成（TEG 振幅達(dá)到2 mm） 所需要的時(shí)間，參考區(qū)間為5～10 min，代表凝血過程啟動(dòng)；（2）血細(xì)胞凝集塊形成時(shí)間（K）表示初始血凝塊形成至血凝塊達(dá)到一定程度[最大振幅（maximum amplitude，MA）值為20 mm] 所需的時(shí)間，參考區(qū)間為1～3 min，代表血凝塊生成速率；（3）血細(xì)胞凝集塊形成速率（Angel角）表示血液從形成凝塊開始到TEG最大曲線弧度作切線，切線與水平線之間的夾角，參考區(qū)間為53°～72°，Angle角反映了纖維蛋白原的水平；（4）MA表示血凝塊的最大強(qiáng)度或硬度以及血凝塊形成的穩(wěn)定性，參考區(qū)間為50～70 mm，主要代表了PLT功能；（5）凝血綜合指數(shù)（CI）參考區(qū)間為-3～+3。

1.4 AR判斷

阿司匹林誘導(dǎo)劑采用花生四烯酸（arachidonic acid，AA），使用3個(gè)通道（高嶺土、激活劑F和激活劑F+AA）進(jìn)行檢測。阿司匹林抑制率=（AA誘導(dǎo)的最大血凝塊強(qiáng)度-纖維蛋白的最大血凝塊強(qiáng)度）/（凝血酶誘導(dǎo)的最大血凝塊強(qiáng)度-纖維蛋白的最大血凝塊強(qiáng)度）×100%。阿司匹林抑制率＜50%為AR，≥50%為阿司匹林敏感（aspirin sensitive，AS）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。各指標(biāo)間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Hcy正常組與Hcy升高組Hcy、TEG及阿司匹林抑制率的比較

與Hcy正常組比較，Hcy升高組Hcy、Angel角、MA值、CI值明顯升高（P＜0.05），阿司匹林抑制率明顯降低（P＜0.05）。見表1。

表1 Hcy升高組與Hcy正常組Hcy水平、TEG及阿司匹林抑制率的比較 （±s）

表1 Hcy升高組與Hcy正常組Hcy水平、TEG及阿司匹林抑制率的比較 （±s）

注：與Hcy正常組比較 ，*P＜0.05

分組 例數(shù) Hcy（μmol/L） R值 K值 Angel角 MA值 CI值 阿司匹林抑制率（%）Hcy升高組 60 21.35±5.51* 6.77±1.39 1.48±0.48 68.63±5.73*64.46±4.67* 0.33±1.60* 57.18±34.86*Hcy正常組 60 11.18±2.17 6.96±1.20 1.66±0.63 65.51±6.21 61.58±4.67 -0.44±1.45 87.80±15.81

2.2 Hcy與TEG、阿司匹林抑制率的相關(guān)性

Hcy與MA、CI呈明顯正相關(guān)（r值分別為0.303、0.258，P＜0.01），與阿司匹林抑制率呈明顯負(fù)相關(guān)（r=-0.602，P＜0.05），與R值、K值和Angel角無相關(guān)性（r值分別為-0.131、-0.102、0.173，P＞0.05）。

2.3 Hcy與AR之間的關(guān)系

Hcy升高組AR發(fā)生率明顯高于Hcy正常組（P＜0.01），AS的發(fā)生率明顯低于Hcy正常組（P＜0.01）。見表2。

表2 Hcy與AR之間的關(guān)系 [例（%）]

3 討論

Hcy是引起腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Hcy可損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生概率大大增加，加速了腦動(dòng)脈硬化的進(jìn)程，最終引起腦梗死發(fā)生。Hcy引起腦血管病的機(jī)制：Hcy對血管內(nèi)皮細(xì)胞起毒性作用，直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞凋亡，使血管內(nèi)產(chǎn)生硬化斑塊[5]； Hcy能刺激血管平滑肌細(xì)胞的增殖作用，參與血管壁的重構(gòu)過程； Hcy能影響脂質(zhì)代謝，引發(fā)甘油三酯及膽固醇合成與代謝異常。 Hcy對凝血機(jī)制影響：（1）Hcy可以通過改變AA代謝，從而使血栓素合成增加，促進(jìn)血栓形成；（2）Hcy可以引起PLT活化，加速PLT黏附和聚集，降低抗凝血因子的活性，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，導(dǎo)致血栓形成[6]；（3）Hcy可以選擇性抑制血栓調(diào)節(jié)素表達(dá)，干擾內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)蛋白C的調(diào)節(jié)，降低抗血栓形成因子Ⅵ和因子Ⅶ的活性，增加因子Ⅴ的活性，增加因子Ⅹa對凝血酶的激活[7-8]。

阿司匹林是心腦血管疾病一、二級(jí)預(yù)防的主要藥物。最新研究結(jié)果表明，在缺血性卒中（腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作）患者中阿司匹林高PLT反應(yīng)發(fā)生率為3%～62%[9]。AR患者發(fā)生致死和非致死心、腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)比阿司匹林敏感者高4倍[10]。腦梗死患者AR與女性、較高的肌酸激酶同工酶水平、高血壓、糖尿病、高脂血癥、炎癥性疾病等因素有關(guān)[11-13]，但其與Hcy之間的關(guān)系鮮有報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，腦梗死患者中AR發(fā)生率為23.3%，與文獻(xiàn)報(bào)道[14]相符。與Hcy正常組比較，Hcy升高組Hcy、Angel角、MA值、CI值明顯升高（P＜0.05），阿司匹林抑制率明顯降低（P＜0.05）。Hcy與MA、CI呈明顯正相關(guān)（r值分別為0.303、0.258，P＜0.01），與阿司匹林抑制率呈明顯負(fù)相關(guān)（r=-0.602，P＜0.05），與臧穎卓等[14]報(bào)道的結(jié)果一致。另外，Hcy與R值、K值、Angel角無相關(guān)性（P＞0.05），可能與本研究病例數(shù)較少有關(guān)。Hcy升高組AR發(fā)生率明顯高于Hcy正常組（P＜0.01），AS發(fā)生率明顯低于Hcy正常組（P＜0.01），說明Hcy升高患者易發(fā)生AR，進(jìn)一步證明了高Hcy水平是發(fā)生AR的危險(xiǎn)因素[15-16]。因此，有必要對腦梗死患者進(jìn)行Hcy和TEG聯(lián)合檢測。在治療中，臨床醫(yī)生應(yīng)充分考慮AR的發(fā)生因素，對AR患者進(jìn)行個(gè)體化治療，可以考慮改用其他抗PLT藥物或聯(lián)合用藥，以達(dá)到良好的治療效果，防止心腦血管不良事件的發(fā)生。