木丹顆粒治療糖尿病并自主神經(jīng)病變的臨床療效及機(jī)制探討※

葉 翔 張?zhí)?李淑兵

（江西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科，江西 南昌 330003）

糖尿病心臟自主神經(jīng)病變 (diabetic cardiac autonomic neuropathy，DCAN)是糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥中的一種，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。患者由于心臟自主神經(jīng)受損，交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)活動(dòng)失衡，心率和血液動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，使無癥狀心肌缺血、心肌梗死、惡性心律失常增加。DCAN發(fā)病隱匿，猝死率或病死率高[1]，因此需早期診斷，積極治療。

臨床上木丹顆粒主要用于治療糖尿病性周圍神經(jīng)病變屬氣虛絡(luò)阻證，有多項(xiàng)研究證實(shí)其療效確切。但對(duì)于自主神經(jīng)病變尚未有相關(guān)研究。為此，本研究應(yīng)用木丹顆粒治療糖尿病自主神經(jīng)病變，從臨床有效性、安全性、適應(yīng)證和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)等多方面進(jìn)行臨床驗(yàn)證和綜合評(píng)價(jià)，觀察其療效及作用機(jī)制，為早期積極防治糖尿病相關(guān)并發(fā)癥提供依據(jù)及新的思路，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 60例糖尿病心血管自主神經(jīng)病變氣虛血瘀證患者均來自江西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科2014年8月—2016年3月收治的住院及門診病人。隨機(jī)分為2組：甲鈷胺治療組（對(duì)照組）、木丹顆粒治療組（治療組）各30例，2組在患者的年齡、病程、男女比例等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），均具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)建議在我國人群中采用WHO（1999） 診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。（2）2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用1997年ADA建議的糖尿病病因?qū)W分型標(biāo)準(zhǔn)[3]。（3）存在心臟自主神經(jīng)病變臨床表現(xiàn) (心悸、胸悶、心前區(qū)疼痛等)同時(shí)具備以下5項(xiàng)體征中任何一項(xiàng):①靜息心率＞90次，或?qū)φＧ闆r下能改變心率的刺激不產(chǎn)生反應(yīng)。②立臥位每分鐘心率差＜10次/min。③乏氏動(dòng)作反應(yīng)指數(shù)≤1.10。④體位性低血壓，立臥位收縮壓差＞30 mmHg或立臥位舒張壓差＞20 mmHg，伴有臨床癥狀(心悸，頭昏，胸悶等)。⑤起立后第15次及30次心搏時(shí)心率比值，30/15比值＜1.03。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)合臨床，同時(shí)參照2002年5月國家藥物監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥新藥治療糖尿病的臨床研究指導(dǎo)原則》制定糖尿病心血管自主神經(jīng)病變氣虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：胸悶、氣短，動(dòng)則甚，心前區(qū)隱痛或刺痛。次癥：多汗、心悸、心慌。舌脈：舌紫暗，有瘀斑或瘀點(diǎn)，舌體胖大，脈沉細(xì)或結(jié)代。

具備主癥2項(xiàng)；或主癥1項(xiàng)加次癥2項(xiàng)，即可診斷。1.3納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合上述糖尿病心臟自主神經(jīng)病變；（2）中醫(yī)辨證分型為氣虛血瘀型。（3） 年齡18～70歲，性別不限。（4）自愿加入本試驗(yàn)，并簽定知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合病例納入標(biāo)準(zhǔn)者；3個(gè)月內(nèi)有糖尿病急性并發(fā)癥者（即糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病非酮癥性高滲綜合征、乳酸性酸中毒）；有嚴(yán)重糖尿病其它慢性并發(fā)癥者（如心絞痛發(fā)作、大面積腦梗、眼底出血、壞疽等）；合并外傷、感染等各種應(yīng)激狀態(tài)，肝、腎功能嚴(yán)重異常者；合并腫瘤、結(jié)核、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；3個(gè)月內(nèi)有各種手術(shù)病史及輸血病史者；兒童、妊娠或準(zhǔn)備妊娠，以及哺乳期婦女；長期服用激素類藥物者。如符合以上排除標(biāo)準(zhǔn)中任何一項(xiàng)者，則此病員不能入選。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 中醫(yī)癥候積分 參照2002年5月國家藥物監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥新藥治療糖尿病的臨床研究指導(dǎo)原則》[4]并結(jié)合臨床實(shí)際，選擇胸悶、氣短，動(dòng)則甚，心前區(qū)隱痛或刺痛，多汗，心悸，心慌，采用半定量等級(jí)計(jì)分評(píng)價(jià)方法，按無、輕、中、重分層標(biāo)準(zhǔn)，分別計(jì)0，1，2，3分，以總評(píng)分評(píng)價(jià)療效結(jié)果。分別于治療前、治療后進(jìn)行計(jì)分登記，觀察治療前后積分變化。

1.5.2 心血管自主神經(jīng)病變體征評(píng)分 癥狀、體征觀察：按統(tǒng)一的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，見表1。心血管自主神經(jīng)病變體征積分：按計(jì)算公式 [(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%]，顯效：心臟自主神經(jīng)病變癥狀 (心悸、胸悶、心前區(qū)疼痛)消失或明顯好轉(zhuǎn)，DCAN體征基本正常，積分減少≥80%，有效:癥狀好轉(zhuǎn)，體征積分減少30%～79%，無效：癥狀無好轉(zhuǎn)，體征積分減少＜40%。

表1 心血管自主神經(jīng)病變體征評(píng)分表

1.6 生化指標(biāo)檢測 測定：病人20：00禁食，次晨空腹抽取靜脈血2 mL。治療前后測定：內(nèi)皮細(xì)胞選擇素（E-selectin）、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1），應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附 (ELISA)法，試劑盒由美國Biosourze公司提供。血小板選擇蛋白（P-selectin）活化測定：試劑選用異硫氰酸熒光素標(biāo)記的血小板P選擇素單克隆抗體 (P選擇素-FITC美國庫爾特公司)。操作嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。同時(shí)測定治療前后肝、腎功能。

1.7 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，癥候積分減少≥90%；顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，癥候積分減少≥70%；有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，癥候積分減少≥30%；無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，癥候積分減少不足30%。

注：計(jì)算公式（尼莫地平法） 為 [（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P≤0.05即認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示：對(duì)所檢測的指標(biāo)均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后臨床具體癥狀積分比較

表2 2組治療前后臨床具體癥狀積分及改善率比較

治療后臨床癥狀總積分均有明顯改善（P＜0.05）。

2.2 2組治療前后心血管自主神經(jīng)病變體征積分比較

表3 2組治療前后心血管自主神經(jīng)病變體征積分及改善率比較

2組治療后心血管自主神經(jīng)病變體征積分均有明顯改善（P＜0.05），但治療組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.2 2組治療前后P-selectin、E-selectin、ICAM-1比較

表4 2組治療前后P-selectin、E-selectin、ICAM-1比較（±s）

表4 2組治療前后P-selectin、E-selectin、ICAM-1比較（±s）

組別 例數(shù) 時(shí)間 P-selectin(活化率%)治療組 30 治療前 9.61±1.14治療后 5.53±1.21對(duì)照組 30 治療前 9.44±1.21治療后 8.26±1.03 E-selectin(ug/L)83.27±28.66 61.33±25.36 79.42±31.35 69.75±30.12 ICAM-1(ug/L)493.37±112.72 352.28±87.57 517.29±121.30 428.62±125.24

治療前2組比較，P＞0.05，治療后2組比較，P＜0.05。治療組前后比較，P＜0.05。對(duì)照組治療前后比較，P＞0.05。

3 討論

DCAN是危害嚴(yán)重的糖尿病慢性并發(fā)癥，發(fā)病率高。目前尚無大型流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，有研究表明發(fā)病率在16.8%～53.2%[5-6]，伴有臨床癥狀者5年死亡率高達(dá)50%，其中心源性猝死占28%[7]。臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)性竇性心動(dòng)過速、無癥狀性心肌缺血和無痛性心肌梗死等。ACCORD研究顯示DCAN陽性患者的死亡率比陰性患者高1.55～2.14倍[8]。鑒于以上臨床實(shí)際情況，對(duì)DCAN的早期篩查和診斷，及時(shí)治療就顯得尤為重要。因臨床表現(xiàn)隱匿、檢測技術(shù)尚欠完善等，造成在糖尿病臨床治療和并發(fā)癥預(yù)防工作中對(duì)DCAN的危害認(rèn)識(shí)不足，對(duì)其患病情況以及相關(guān)危險(xiǎn)因素也欠深入認(rèn)識(shí)。

臨床常用的檢測DCAN的方法包括標(biāo)準(zhǔn)心血管反射試驗(yàn)、心率變異性 (HRV)分析、壓力反射敏感性(BRS)分析以及影像學(xué)方法 (核素顯像)等，前3項(xiàng)因具有無創(chuàng)性和簡便性已大量應(yīng)用于自主神經(jīng)病變的檢測中。標(biāo)準(zhǔn)心血管反射試驗(yàn)為Ewing等于1985年報(bào)道了一組非侵入性心血管反射試驗(yàn)，以心率和血壓對(duì)刺激的反應(yīng)來測量心血管自主神經(jīng)的功能，是一種較經(jīng)典的方法。包括Valsalva動(dòng)作指數(shù)、30/15比值 (立、臥位心率改變)、呼吸差、體位性血壓改變、持續(xù)握拳升壓反應(yīng)5項(xiàng)。目前臨床上采用在San Antonio會(huì)議[9]上推薦的Ewing心血管反射試驗(yàn)，是心臟自主功能測試的“金標(biāo)準(zhǔn)”[10]。本研究即采用了此方法，臨床易于操作，便于記錄。

糖尿病神經(jīng)病變病理改變廣泛，研究證實(shí)，神經(jīng)傳導(dǎo)速度的降低與循環(huán)中細(xì)胞黏附分子的水平增加具有顯著相關(guān)性，測定細(xì)胞黏附分子能預(yù)測神經(jīng)病變的發(fā)生。細(xì)胞黏附分子，尤其是血小板選擇蛋白（P-selectin）、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1），可以介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷及血管病變[11]，在動(dòng)脈粥樣硬化的病理過程中起著重要的作用[12]，是DPN發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立因素。在一項(xiàng)與細(xì)胞黏附分子有關(guān)的糖尿病并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制的前瞻性研究中，血小板選擇蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞選擇素（E-selectin）水平的升高是判斷和預(yù)測糖尿病神經(jīng)病變的主要危險(xiǎn)因素[13]。證據(jù)[14]表明，內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子在糖尿病血管綜合征的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，主要包括細(xì)胞間黏附分子-l、E-選擇素，在高糖刺激下會(huì)表達(dá)升高。血清黏附因子以及部分炎癥因子的富集可能通過影響細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)或者干擾正常功能[15]，參與高血壓合并糖尿病患者的疾病進(jìn)展。長期高血糖是微血管病變發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，機(jī)體蛋白發(fā)生糖基化，形成的糖基化終末產(chǎn)物可激活NF-kB轉(zhuǎn)錄因子，引起轉(zhuǎn)錄增加，VCAM-l、ICAM-1表達(dá)水平升高，炎癥反應(yīng)加劇，使得供給神經(jīng)營養(yǎng)的微血管阻塞及神經(jīng)損傷。

糖尿病自主神經(jīng)病變病機(jī)以腎陰虛為本，燥熱為標(biāo)，兼有素體不足、或心虛膽怯、或久病不愈等原因，久病燥熱傷氣，以致機(jī)體氣陰兩虛；氣虛不能推動(dòng)血行，以致氣虛血瘀；加之燥熱津虧，津液不足，以致津枯血燥，使臟腑、經(jīng)脈失于濡養(yǎng)。既有“虛”的因素，也有“瘀”的因素。虛主要責(zé)之于脾、腎，“腎為先天之本”，真陰不足，易化燥生熱，機(jī)體失于濡養(yǎng)；“脾乃后天之本”，脾失健運(yùn)，氣血生化乏源，不能充養(yǎng)機(jī)體。“瘀”為瘀血，瘀血阻滯，氣血不達(dá)，肢體經(jīng)脈失養(yǎng)，故發(fā)為肢體麻木不仁；心脈失養(yǎng)，故而時(shí)有心慌心悸。臨床實(shí)踐中，糖尿病患者多有手足青紫，肌膚甲錯(cuò)，舌質(zhì)暗紫或舌體瘀斑、瘀點(diǎn)，脈細(xì)澀等瘀血證表現(xiàn)。

木丹顆粒由黃芪、延胡索、三七、赤芍、丹參等九味中藥組成，具有益氣行滯、活血祛瘀、通絡(luò)止痛的功能?？梢匝a(bǔ)元?dú)?、化瘀血，改善糖尿病癥狀；祛瘀血，恢復(fù)血管壁彈性，緩解疼痛；增加血流量，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，防止疾病復(fù)發(fā)[16]。木丹顆粒參考處方來源于遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院的醫(yī)院制劑糖末寧湯劑，用于治療糖尿病性周圍神經(jīng)病變。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，活血化瘀類中藥具有抑制血小板聚集，降低血黏度的作用，丹參和蘇木還能阻斷抑制醛糖還原酶，降低山梨醇、果糖及糖基化蛋白的作用，延胡索具有明顯的鎮(zhèn)痛效果。該藥經(jīng)過著名糖尿病專家于世家教授多年的探索和觀察積累了大量的臨床經(jīng)驗(yàn)，并已顯示出較好的療效。有研究[17]顯示，木丹顆粒是通過調(diào)整影響神經(jīng)代謝物質(zhì)水平、修復(fù)受損神經(jīng)、提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度、解除機(jī)體疼痛癥狀和改善微循環(huán)等綜合作用，延緩或逆轉(zhuǎn)DPN的發(fā)生發(fā)展。經(jīng)過10余年大量相關(guān)實(shí)驗(yàn)顯示，木丹顆粒治療氣虛絡(luò)阻證糖尿病性周圍神經(jīng)病變，既符合中醫(yī)辨證論治的思想，同時(shí)又有現(xiàn)代藥效學(xué)結(jié)論的支持[18-20]。以往工作證實(shí)木丹顆粒，對(duì)具有血瘀發(fā)病機(jī)制的糖尿病周圍神經(jīng)病變具有良好的臨床療效，但目前對(duì)于具有同樣中醫(yī)發(fā)病機(jī)制的自主神經(jīng)病變尚未開展規(guī)模性臨床評(píng)價(jià)和觀察，缺乏臨床治療依據(jù)。

本研究以此為基礎(chǔ)，根據(jù)“異病同治”的理論基礎(chǔ)，木丹顆粒用于氣虛血瘀型糖尿病心臟自主神經(jīng)病變，取得較好的臨床療效?；诖耍^察其心血管自主神經(jīng)病變體征積分變化，同時(shí)觀察與糖尿病神經(jīng)病變的相關(guān)黏附分子，試圖分析其可能的作用機(jī)制。結(jié)果表明，木丹顆粒能降低自主神經(jīng)病變患者的中醫(yī)癥候積分及自主神經(jīng)病變體征積分，改善臨床癥狀，比彌可保具有更好的療效。從研究結(jié)果來看，其具有更好的改善作用，機(jī)制可能與降低黏附分子水平有關(guān)。有相關(guān)研究[21]表明木丹顆粒通過降低糖尿病大鼠sVCAM-1、sICAM-l水平，減輕炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到防治DPN的作用，與本研究結(jié)果基本一致。目前臨床治療糖尿病自主神經(jīng)病變多以營養(yǎng)神經(jīng)、抗醛糖還原酶、改善循環(huán)等對(duì)癥治療，但療效欠佳。而以辨證論治為基礎(chǔ)中醫(yī)藥結(jié)合西藥治療多能取得比單一西藥治療更好的療效。本研究為我們進(jìn)一步深入了解中醫(yī)藥相關(guān)作用機(jī)制提供新的思路，為早期積極防治糖尿病相關(guān)并發(fā)癥提供參考。鑒于中醫(yī)藥的作用機(jī)制的復(fù)雜性、多樣性，仍需更進(jìn)一步的深入研究。