經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合微波消融治療巨塊型肝癌術(shù)前中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率監(jiān)測(cè)的臨床意義

嚴(yán)守美， 崔新江， 于志軍， 邢 輝， 趙邦利， 杜苗苗， 曹貴文

2013年，世界衛(wèi)生組織（WTO）報(bào)道，原發(fā)性肝癌在全球致萬(wàn)余例死亡，其中超過(guò)50%以上的肝癌患者來(lái)自中國(guó)［1］。TACE因其簡(jiǎn)單、微創(chuàng)、療效顯著、可重復(fù)治療、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)，已得到廣泛的認(rèn)可和應(yīng)用［2］；對(duì)于＜5 cm的病灶，消融的療效與手術(shù)相當(dāng)，有研究指出腫瘤的大小、數(shù)目等是影響肝癌治療效果和判斷預(yù)后的重要指標(biāo)［3］。TACE是治療外科手術(shù)無(wú)法切除的原發(fā)性肝癌的首選治療方法之一，但是在實(shí)際中，單獨(dú)行TACE治療原發(fā)性肝癌存在腫瘤壞死率較低，復(fù)發(fā)率較高的風(fēng)險(xiǎn)，因此采取TACE聯(lián)合MWA的方法，取得較好的療效［4］。

中性粒細(xì)胞數(shù)與淋巴細(xì)胞比率（NLR）在患者的治療中處于動(dòng)態(tài)變化，可能反映了炎癥活動(dòng)與免疫之間的關(guān)系，推測(cè)是一個(gè)術(shù)前潛在的預(yù)測(cè)因素。本研究系統(tǒng)性回顧了濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院174例做過(guò)TACE聯(lián)合MWA術(shù)肝癌患者的臨床資料，探討術(shù)前NLR與術(shù)后生存期之間的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析了2005年3月至2012年5月在我科接受TACE術(shù)的174例原發(fā)性肝癌患者，入組標(biāo)準(zhǔn)：①排除感染或免疫系統(tǒng)疾??；②獲得患者或家屬簽署知情同意書(shū)；③患者不適合或拒絕手術(shù)；④Child-Pugh A或B級(jí)；⑤腫瘤數(shù)目可單個(gè)或多個(gè)，但不超過(guò)3個(gè)，最大徑＞5 cm；⑥無(wú)肝外轉(zhuǎn)移；⑦TACE術(shù)前術(shù)后AFP無(wú)明顯變化；⑧患者門(mén)脈主干未累及；⑨所有患者入組前均未行TACE治療。

1.2 方法

全部患者均術(shù)前常規(guī)行血常規(guī)、生化檢查、血清白蛋白、AFP、凝血功能檢查，X線、B超、CT、MR等影像學(xué)檢查。明確有無(wú)黃疸、腹水、肝性腦病、肝外轉(zhuǎn)移等。

1.2.1 檢測(cè)NLR 術(shù)前1周血常規(guī)記錄NLR。

1.2.2 TACE聯(lián)合MWA 常規(guī)消毒鋪巾，局麻后采用Seldinger法從右側(cè)股動(dòng)脈穿刺置入4F RH導(dǎo)管，超選擇送到肝動(dòng)脈，行DSA造影確認(rèn)腫瘤的供血?jiǎng)用}后，2.7 F的微導(dǎo)管進(jìn)入腫瘤的供血?jiǎng)用}后，若無(wú)栓塞禁忌癥，可行10～20 mL碘化油聯(lián)合40 mg表柔比星按照1∶1的配比進(jìn)行乳化劑栓塞，根據(jù)腫瘤的血供情況決定是否用明膠海綿栓塞血管，拔除導(dǎo)管，穿刺點(diǎn)壓迫止血10 min，壓迫解除無(wú)血液流出后給予壓力繃帶包扎，返回病房，給予心電監(jiān)護(hù)6 h。MWA應(yīng)在 TACE治療后2周內(nèi)完成，術(shù)前應(yīng)禁飲禁食至少 8 h，根據(jù)肝內(nèi)病灶的位置，給予CT引導(dǎo)下經(jīng)皮MWA治療，將電極刺入腫瘤部位，同時(shí)避免損傷肝內(nèi)主要?jiǎng)用}及膽管，將消融針沿腫瘤長(zhǎng)經(jīng)插入底部，進(jìn)行MWA治療。消融結(jié)束后再次行全肝CT檢查，明確消融范圍及有無(wú)出血、壞死等術(shù)后并發(fā)癥。

1.2.3 隨訪 全部患者均在術(shù)后第1年內(nèi)的1個(gè)月、以后的每3個(gè)月復(fù)查1次，隨后的5年內(nèi)或者死亡之前每6個(gè)月復(fù)查1次。每次復(fù)查，血常規(guī)、超聲、CT、MR都是常規(guī)檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

基于術(shù)前NLR的分組而不是隨機(jī)分組，所以傾向性得分是用來(lái)減少TACE術(shù)后患者進(jìn)行選擇分組所造成的偏差。傾向性分匹配為所有患者使用使用logistic回歸模型，包括所有可能影響患者被分到術(shù)前NLR高或低的組的協(xié)變量，應(yīng)用1∶1不取代的最近鄰匹配法進(jìn)行兩組間的匹配，這些結(jié)果用于后續(xù)的分析。

配對(duì)完成后的兩組資料使用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分類(lèi)數(shù)據(jù)的組間差異選擇χ2檢驗(yàn)，累積生存率由Kaplan-Meiter方法分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者資料

2005年3月到2012年5月在我院接受TACE聯(lián)合MWA的174例患者，其中92例被排除在研究之外。經(jīng)過(guò)傾向評(píng)分匹配，82例41對(duì)患者納入研究。根據(jù)術(shù)前NLR數(shù)值為2.37，分為高NLR組和低NLR 組，兩組在性別、年齡、AST、ALT、腫瘤大小、Child-Pugh分級(jí)、白蛋白的水平、AFP等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 NLR與生存期的關(guān)系

在術(shù)前后AFP無(wú)明顯改變的條件下，術(shù)前NLR≥2.37比術(shù)前NLR＜2.37的患者的總生存期（OS）更短（表 2）。 研究表明，術(shù)前 NLR≥2.37可能是一個(gè)預(yù)后不良的補(bǔ)充因素。

2.3 生存期

至隨訪終點(diǎn)，術(shù)后低NLR組1、2和3年OS分別是 87.8%、60.9%和17.1%，明顯高于高NLR組1、2和 3 年 OS（分別是 56.1%、31.7%、9.7%）（P＝0.03）。圖1。

表1 高NLR組和低NLR組患者基線資料對(duì)比

表2 高NLR組和低NLR組患者生存期對(duì)比

圖1 兩組生存曲線對(duì)比

3 討論

傾向性分析匹配方法平衡了術(shù)前選擇分組所帶來(lái)的誤差，提高了實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確性，是目前比較有用的方法之一。本實(shí)驗(yàn)用此方法匹配的患者分為兩組，比較這兩組mOS的差異。

肝癌90%由肝動(dòng)脈供血，血供豐富，TACE可超選將藥注入腫瘤供血血管，療效顯著且對(duì)肝臟的損害小。因腫瘤的差異性、復(fù)雜性，TACE術(shù)后殘留的腫瘤組織局部缺氧，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）過(guò)度表達(dá)致腫瘤復(fù)發(fā)，以及其激活乙肝病毒致其復(fù)制等都是應(yīng)該引起我們重視的問(wèn)題，也是其必須與其他治療結(jié)合的基礎(chǔ)［5］。有研究表明，TACE術(shù)后腫瘤壞死率僅為32%［6］，并且隨著腫瘤組織的增大壞死率降低，因此單獨(dú)TACE很難達(dá)到滿意效果。MWA可提高局部及外周血免疫細(xì)胞的抗腫瘤能力，降低腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)［7］。MWA可以殺傷TACE術(shù)后殘留的癌組織，壞死后的腫瘤組織可以刺激機(jī)體產(chǎn)生某種抗體，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，抑制腫瘤生長(zhǎng)，因此TACE聯(lián)合MWA可以達(dá)到更好的治療效果。

NLR比值升高表明中性粒細(xì)胞的增多或者淋巴細(xì)胞的減少，該指標(biāo)可反映炎性反應(yīng)的程度和機(jī)體免疫應(yīng)答的狀態(tài)［8］。NLR的作用目前尚不明確，有研究表明在腫瘤的壞死組織及腫瘤周?chē)錾钴S的組織中可見(jiàn)中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，這表明中性粒細(xì)胞有雙重作用，促進(jìn)和抑制腫瘤生長(zhǎng)［9-10］。進(jìn)一步的研究表明，NLR升高反映了中性粒細(xì)胞反應(yīng)的增強(qiáng)和外圍中性粒細(xì)胞數(shù)量的增多，導(dǎo)致了IL-8［11］、VEGF［12-13］、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）［14-15］等細(xì)胞因子的分泌，腫瘤血管生成，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。另一方面，淋巴細(xì)胞也參與機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)，其釋放的細(xì)胞因子及其介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，而腫瘤分泌的相關(guān)介質(zhì)可導(dǎo)致淋巴細(xì)胞的減少，降低淋巴細(xì)胞的抗腫瘤作用，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，這些可能導(dǎo)致預(yù)后不良［16］。

國(guó)內(nèi)外的一些文獻(xiàn)也論證了我們的結(jié)論，有的研究證明術(shù)前NLR＞2.81是肝癌外科切除術(shù)后OS的預(yù)測(cè)因子，術(shù)前NLR＜2.81患者的存活期更長(zhǎng)，預(yù)后更好［17］，因我們的患者大部分為不能手術(shù)的肝癌晚期患者，身體機(jī)能等各方面的下降，所以我們的研究結(jié)果的數(shù)值更低。

傳統(tǒng)觀念里AFP的水平對(duì)于HCC患者的治療具有一定的指導(dǎo)意義，因其簡(jiǎn)單方便，廣泛應(yīng)用于臨床。但是在早期預(yù)測(cè)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性較低，且存在一定的假陽(yáng)性和假陰性，并且在一些AFP不升高或者術(shù)前一直處于動(dòng)態(tài)平衡的患者中，AFP提供不了更多的信息。在這種情況下，NLR可以反映機(jī)體炎性反應(yīng)的程度與機(jī)體免疫應(yīng)答的狀態(tài)，其處于動(dòng)態(tài)平衡當(dāng)中，操作方便可以隨時(shí)監(jiān)測(cè)，可指導(dǎo)臨床醫(yī)生調(diào)整治療方案以提高預(yù)后。

本研究?jī)山M在術(shù)前性別、年齡、AST、ALT、腫瘤大小、Child-Pugh分級(jí)、AFP方面無(wú)顯著性差異，低NLR組的mOS高于低NLR組（P＜0.05）。

本文也存在一些局限性：①本文為回顧性分析，論證強(qiáng)度不如隨機(jī)對(duì)照分組；②納入的文獻(xiàn)均為公開(kāi)的中英文文獻(xiàn)，并不全面，可能存在潛在的發(fā)表偏倚；③隨訪時(shí)間較短，后期有些患者處于失訪狀態(tài)，以至于結(jié)果不夠準(zhǔn)確；④本研究?jī)H在單中心進(jìn)行，結(jié)果可能受術(shù)者或病源的影響；⑤本研究使用了傾向性分析，模型以外的因素未納入研究。

綜上所述，在AFP無(wú)變化的患者中NLR的升高可能是預(yù)測(cè)生存期一個(gè)補(bǔ)充的甚至是可替代的生物標(biāo)記物，但是在臨床中不能單一依賴(lài)NLR，應(yīng)結(jié)合各種指標(biāo)綜合分析。