肺動(dòng)脈瓣置換術(shù)治療法樂四聯(lián)癥術(shù)后合并重度肺動(dòng)脈瓣反流的結(jié)果分析

陳求名，楊克明，張浩，花中東，林野，高華煒，馬凱，張森，祁磊，王官璽，何鳳璞，李守軍

法樂四聯(lián)癥是最常見的紫紺型先天性心臟病，1954年Lillehei等[1]首次成功矯治第一例法樂四聯(lián)癥。隨著外科手術(shù)技術(shù)、體外循環(huán)技術(shù)、麻醉及圍手術(shù)期監(jiān)護(hù)水平的提高，法樂四聯(lián)癥手術(shù)死亡率明顯下降[2,3]。法樂四聯(lián)癥手術(shù)中需要疏通狹窄的右心室流出道（RVOT）及肺動(dòng)脈，重建RVOT，如跨環(huán)補(bǔ)片，需要破壞肺動(dòng)脈瓣環(huán)的完整性，患者術(shù)后不可避免地出現(xiàn)肺動(dòng)脈瓣反流（PR）及RVOT梗阻并發(fā)癥，導(dǎo)致法樂四聯(lián)癥矯治術(shù)后患者的長期生存率低于正常人群[4-6]。PR是法樂四聯(lián)癥術(shù)后最常見的并發(fā)癥，術(shù)后早期患者可耐受PR，可出現(xiàn)PR多年無臨床癥狀，但長期嚴(yán)重的PR引起右心室容量超負(fù)荷、右心室擴(kuò)張并導(dǎo)致右心室功能不全，心律失常甚至猝死。當(dāng)癥狀進(jìn)展時(shí)，與PR程度及右心功能不全不完全匹配，僅憑臨床癥狀評(píng)估將延誤診斷和治療。針對(duì)法樂四聯(lián)癥術(shù)后重度PR，目前主要治療是肺動(dòng)脈瓣置換術(shù)（PVR），可減小甚至消除PR。目前已有大量研究證實(shí)PVR可恢復(fù)肺動(dòng)脈瓣功能，但對(duì)右心室大小和功能、心功能狀態(tài)改善的結(jié)果不盡相同[7-9]。本研究通過心臟磁共振成像（CMR）和心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)評(píng)價(jià)合并重度PR的法樂四聯(lián)癥矯治術(shù)后患者行PVR術(shù)前及術(shù)后的右心結(jié)構(gòu)和功能及活動(dòng)耐量變化，評(píng)價(jià)PVR對(duì)合并重度PR的法樂四聯(lián)癥術(shù)后患者的作用。

1 資料與方法

納入我院2014-01至2017-02期間的法樂四聯(lián)癥矯治術(shù)術(shù)后合并重度PR行PVR的患者24例，其中男11例，女13例?；颊咝g(shù)前經(jīng)常規(guī)檢查后均行CMR及心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)檢查并簽署知情同意書。

CMR檢查：采用德國Siemens MagnetomAvanto 1.5T超導(dǎo)磁共振成像儀，梯度場強(qiáng)50 mT/m，梯度切換率為200 mT/（m·ms）。受檢者采取頭先進(jìn)仰臥體位和屏氣法掃描，應(yīng)用8通道心臟線圈和6通道脊柱線圈，心電門控采用磁共振兼容的無線矢量心電門控板。形態(tài)學(xué)分析：在電影舒張末期測量心臟各房室徑及左右心室流出道徑線，測量方法參考文獻(xiàn)[10]，具體于左心室短軸中段切面乳頭肌層面測量左心室舒張末期內(nèi)徑，選擇舒張期四腔心切面沿室間隔作垂線來測量右心室舒張末期內(nèi)徑。心功能測量方法：采用Argus 心臟功能專用軟件（Syngca VBIOB, syngo V49B. Argus VA60C，Erkangen，德國）對(duì)所得電影圖像進(jìn)行測量與分析評(píng)估，自動(dòng)軟件與手動(dòng)相結(jié)合描記短軸位舒張末期和收縮末期左、右心室心內(nèi)膜及外膜輪廓，但不包括左、右心室流出道層面，乳頭肌算入心室血池內(nèi)。對(duì)勾畫的輪廓進(jìn)行容積分析，分別計(jì)算左、右心室射血分?jǐn)?shù)、心輸出量、體表面積校正的左、右心室舒張末期容積指數(shù)（EDVi）、收縮末期容積指數(shù)（ESVi）等心功能參數(shù)。

心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)：心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)檢查采用意大利COSMED公司的 PFT Ergo V10.0 踏車心肺運(yùn)動(dòng)一體機(jī)，完成全導(dǎo)聯(lián)心電圖、無創(chuàng)血壓、血氧飽和度、肺功能、彌散功能和氣體交換測定。測試前告知患者可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)及處理原則，鼓勵(lì)患者在身體能堅(jiān)持的情況下，盡最大努力運(yùn)動(dòng)。檢查分為兩個(gè)階段：首先患者坐位完成全套靜態(tài)肺功能檢查，然后采用功率自行車完成運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，并同時(shí)記錄各項(xiàng)肺通氣和氣體交換等指標(biāo)[11]。

PVR方法：手術(shù)在全麻和中低溫體外循環(huán)下進(jìn)行，原正中切口，常規(guī)升主動(dòng)脈和上、下腔靜脈插管建立體外循環(huán)。如患者無心內(nèi)操作時(shí)，選擇非停跳下外科置入同種肺動(dòng)脈瓣或生物瓣，充分游離主肺動(dòng)脈根部，縱向切開主肺動(dòng)脈，如有必要切開瓣環(huán)時(shí)輕度將切口延展過瓣環(huán)，疏通RVOT和切除高度肥厚的異常肌束。如存在RVOT瘤樣擴(kuò)張，盡可能切除鈣化的流出道補(bǔ)片，折疊重塑RVOT。原位置入瓣膜，近端和遠(yuǎn)端連續(xù)吻合。置入瓣膜一般比正常瓣環(huán)大一號(hào)。如手術(shù)操作困難或合并其他殘余畸形時(shí)，阻斷升主動(dòng)脈和主動(dòng)脈根部灌注，充分游離主肺動(dòng)脈，關(guān)閉殘余室間隔缺損，疏通殘余RVOT梗阻。如合并三尖瓣中量或大量反流時(shí)，行三尖瓣成形，如Devega成形，如有必要時(shí)加成形環(huán)固定和環(huán)縮。

隨訪和數(shù)據(jù)收集：通過定期門診復(fù)查、電話隨診和數(shù)據(jù)庫等方式隨訪所有患者，特別是PVR半年后需要進(jìn)行心電圖、超聲心動(dòng)圖、CMR及心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)檢查。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法：采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。兩組間比較采用獨(dú)立樣本的Student t或Mann-Whiteney檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用絕對(duì)數(shù)及百分比表示，兩組間數(shù)據(jù)比較采用chi-square檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

患者臨床基本資料（表1）：PVR時(shí)平均年齡為（24.4±12.6）歲，術(shù)前均曾出現(xiàn)不同程度的活動(dòng)耐量下降，心悸、氣短10例，胸前區(qū)不適12例，下肢浮腫7例。術(shù)前心電圖提示完全性右束支阻滯19例，一度房室阻滯4例，心房顫動(dòng)2例，心房撲動(dòng)2例，室性早搏5例等，患者既往未接受過心臟起搏器或射頻消融治療。

24例患者行PVR與行法樂四聯(lián)癥矯治手術(shù)的平均間隔為（14.6±7.3）年，患者行法樂四聯(lián)癥矯治手術(shù)時(shí)年齡為（9.8±12.0）歲，其中1歲以下6例，1～5歲7例，5～10歲4例，10～18歲4例，18歲以上成人3例。3例曾接受改良Blalock-Taussig（BT）分流術(shù)以促進(jìn)肺動(dòng)脈發(fā)育。法樂四聯(lián)癥矯治術(shù)時(shí)，有21例患者接受了跨環(huán)補(bǔ)片。

表1 24例肺動(dòng)脈瓣置換術(shù)患者臨床基本資料[例（%）]

圍手術(shù)期結(jié)果：所有患者均進(jìn)行了PVR，平均體外循環(huán)時(shí)間是（182.5±75.4）min，6例患者在心臟不停跳下完成PVR，其余18例患者接受了主動(dòng)脈阻斷，平均阻斷時(shí)間為（109.8±44.6）min。外科置入的瓣膜類型包括同種主動(dòng)脈瓣3例，同種肺動(dòng)脈瓣9例，生物瓣12例。1例患者置入同種肺動(dòng)脈瓣后，超聲測量顯示肺動(dòng)脈瓣仍大量反流，遂改為生物瓣。PVR置入的瓣膜平均直徑為（23.9 ±1.4）mm。因三尖瓣中大量反流，共11例患者接受同期三尖瓣成形術(shù)，其中1例為Devega成形，其余10例患者使用了人工成形環(huán)環(huán)縮。同期手術(shù)包括RVOT疏通4例，RVOT瘤樣擴(kuò)張切除或折疊術(shù)2例，殘余VSD修補(bǔ)4例，二尖瓣成形2例，無頂冠狀靜脈竇矯治術(shù)1例。

本研究無院內(nèi)死亡，平均住院時(shí)間為（15.2±5.5）天，平均監(jiān)護(hù)室停留時(shí)間為（52.1±41.2）小時(shí)，呼吸機(jī)使用時(shí)間（16.2±9.0）小時(shí)。不良反應(yīng)最常見的并發(fā)癥為胸腔積液（16.7%），室上性心律失常（12.5%）。

隨訪結(jié)果：所有患者均得到隨訪，平均隨訪時(shí)間是（1.1±0.8）年（0.1～3年）。出院后無死亡及再手術(shù)等。1例患者置入的肺動(dòng)脈瓣衰竭，該患者1.1歲時(shí)行法樂四聯(lián)癥矯治術(shù)，8年后因肺動(dòng)脈瓣大量反流引起活動(dòng)耐量下降及右心功能不全等行PVR，置換的瓣膜為24號(hào)同種主動(dòng)脈瓣，出院時(shí)超聲提示肺動(dòng)脈瓣中量反流，2年后復(fù)查發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈瓣大量反流，等待再次干預(yù)。

超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果（末次）顯示：左心室射血分?jǐn)?shù)為（61.2±6.3）%，2例患者左心室射血分?jǐn)?shù)低于50%。三尖瓣中量反流4例，少量反流7例，無或微量反流13例。肺動(dòng)脈瓣大量反流1例，中量反流4例（圖1）。肺動(dòng)脈瓣壓差為（19.8±10.1）mmHg （1 mmHg=0.133 kPa），超過30 mmHg有4例（16.7%）。術(shù)前及末次隨訪超聲檢查測量的肺動(dòng)脈瓣壓差的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（18.4±14.9 ）mmHg vs（20.6±11.1） mmHg，P=0.655]。

圖1 24例患者肺動(dòng)脈瓣反流程度變化

心電圖QRS間期結(jié)果：平均隨訪（1.1±0.8）年。心電圖術(shù)前及術(shù)后結(jié)果發(fā)現(xiàn)，完全性右束支阻滯的發(fā)生率無明顯改變，QRS間期雖較術(shù)后縮小，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（148.3±23.6）ms vs （154.3±21.6）ms，P=0.511]；QRS間期 ＞150 ms的患者，術(shù)后與術(shù)前比差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（151.2±28.2） ms vs（166.7±12.4）ms，P=0.137]。

PVR前后CMR結(jié)果（表2）：24例患者術(shù)前均行CMR檢查，平均早于PVR（3.1±3.2）個(gè)月，患者PVR術(shù)后再次行CMR檢查與PVR的平均間隔時(shí)間為（7.8±3.6）個(gè)月。PVR術(shù)后右心室EDVi顯著減小（表 2），從（190.5±29.8）ml/m2降至（109.2±19.0）ml/m2（P＜0.001）， 右 心 室 ESVi從（135.3±28.5）ml/m2降至（80.0±13.9）ml/m2（P＜0.001）。而左、右心室射血分?jǐn)?shù)、左心室EDVi和左心室ESVi盡管較術(shù)前有所改善，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 24例患者肺動(dòng)脈瓣置換術(shù)前、術(shù)后的心臟磁共振成像結(jié)果（ ±s）

表2 24例患者肺動(dòng)脈瓣置換術(shù)前、術(shù)后的心臟磁共振成像結(jié)果（ ±s）

注：EDVi：舒張末期容積指數(shù); ESVi：收縮末期容積指數(shù)

項(xiàng)目 術(shù)前 術(shù)后 P值右心室射血分?jǐn)?shù)（%） 29.3±7.4 31.4±7.7 0.083右心室EDVi (ml/m2) 190.5±29.8 109.2± 19.0 0.000右心室ESVi (ml/m2) 135.3± 28.5 80.0±13.9 0.000左心室射血分?jǐn)?shù)（%） 45.7±8.3 48.5±6.2 0.184左心室EDVi (ml/m2) 73.4± 14.5 72.5±13.8 0.791左心室ESVi (ml/m2) 40.4± 11.9 37.6±7.5 0.170右心室EDVi : 左心室EDVi 2.7±0.6 1.4±0.1 0.000

24例患者PVR前后心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果（表3）：峰值耗氧量（Peak VO2）從術(shù)前（21.1±7.4）ml/（kg·min）改善至術(shù)后的（21.5± 5.4）ml/（kg·min），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.680）。最大運(yùn)動(dòng)負(fù)荷術(shù)后較術(shù)前得到明顯提高（P=0.025），攝氧有效性峰值平臺(tái)（OUEP）預(yù)計(jì)值及二氧化碳通氣當(dāng)量（VE/VCO2）術(shù)后較術(shù)前明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

表3 24例患者肺動(dòng)脈瓣置換術(shù)前、術(shù)后心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果（±s）

表3 24例患者肺動(dòng)脈瓣置換術(shù)前、術(shù)后心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果（±s）

注：Peak VO2:峰值耗氧量；OUEP：攝氧有效性峰值平臺(tái)；VE/VCO2：二氧化碳通氣當(dāng)量

靜息時(shí) VO2[ml/(kg·min)] 5.7±1.4 6.3±1.6 0.119

3 討論

本研究回顧了我院近年來法樂四聯(lián)癥矯治術(shù)后因重度PR再次干預(yù)行PVR的經(jīng)驗(yàn)，并探索PVR的益處及相關(guān)危險(xiǎn)因素分析。24例患者接受PVR，無手術(shù)死亡，證實(shí)其手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較低。Discigil等[8]報(bào)道了42例成人患者接受PVR 5年生存率95%，10年生存率為76%，同組兒童行PVR早期死亡率為2%，晚期死亡率為14%。死亡率偏高可能是上述研究基本開展于2000年以前，由于病例的選擇偏倚，死亡的病例多為心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)的患者，提示應(yīng)提早干預(yù)。而Ferraz等[12]薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PVR后30天內(nèi)死亡率僅為0.87%，大部分患者恢復(fù)順利。這可能受益于手術(shù)量及二次開胸經(jīng)驗(yàn)增加，心肌保護(hù)技術(shù)提高。此外，臨床實(shí)踐及指南推薦PVR時(shí)機(jī)前移，建議有癥狀的患者早做PVR，甚至提前至無癥狀進(jìn)行PVR，明顯提高成功率。

法樂四聯(lián)癥矯治術(shù)后重度PR行PVR的手術(shù)指征及時(shí)機(jī)仍存爭議。理論上，如果可以做到絕對(duì)安全、有效和持久，PVR時(shí)機(jī)應(yīng)越早越好，然而現(xiàn)實(shí)中PVR存在并發(fā)癥和局限性，置換的瓣膜壽命有限，面臨再次或多次干預(yù)[13]。美國心臟協(xié)會(huì)/美國心臟病學(xué)會(huì)（AHA/ACC）指南[14]、加拿大心臟協(xié)會(huì)[15]及歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）[16]建議重度PR需手術(shù)，但這些指南均未明確定義“中重度右心功能不全或擴(kuò)張”，可能與臨床證據(jù)缺乏有關(guān)。目前達(dá)成共識(shí)的是，有癥狀的患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)即應(yīng)考慮PVR，而無癥狀患者的最佳手術(shù)時(shí)機(jī)仍在探索。Therrien等[17]首次提出手術(shù)“上限閾值”的概念，發(fā)現(xiàn)術(shù)前右心室EDVi超過170 ml/m2或右心室ESVi超過85 ml/m2的患者行PVR術(shù)后右心室不能縮小至正常范圍。Lee等[18]通過170例PVR經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)右心室 EDVi＜163 ml/m2或右心室 ESVi＜80 ml/m2時(shí)，右心室容積和功能可恢復(fù)正常。也有學(xué)者在探索PVR手術(shù)的下限閾值，Geva等[19]建議無明顯癥狀患者右心室EDVi超過150 ml/m2可作為PVR的下限閾值，有激進(jìn)學(xué)者提出右心室EDVi＜150 ml/m2也可行PVR。但PVR手術(shù)時(shí)機(jī)不應(yīng)僅僅關(guān)注右心室EDVi單個(gè)指標(biāo)，應(yīng)根據(jù)臨床癥狀、CMR及心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果綜合評(píng)估。

類似于Roest等[20]發(fā)現(xiàn)，本研究證實(shí)法樂四聯(lián)癥矯治術(shù)后合并重度PR時(shí)Peak VO2、氧脈搏、峰值心率明顯低于正常人。Babu-Narayan等[21]發(fā)現(xiàn)，Peak VO2是PVR早期死亡的預(yù)測因子，死亡患者的Peak VO2均低于 20 ml/（kg·min），術(shù)前 Peak VO2每降低2 ml/（kg·min），早期死亡率增加30%。大部分研究證實(shí)，PVR術(shù)后心功能改善，但矛盾的是，心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果并未改善[22-24]。不同研究得出矛盾的結(jié)果可能與研究對(duì)象選擇標(biāo)準(zhǔn)不一致，也同樣反映Peak VO2能提供的信息有限。許多理論嘗試解釋這一現(xiàn)象，長期心室容量超負(fù)荷、PVR術(shù)后持續(xù)性右心室功能不全、心血管功能失調(diào)、肺功能改變，和變時(shí)性功能不全等原因與心肺運(yùn)動(dòng)耐量未能及時(shí)恢復(fù)有關(guān)[24-26]。

由于超聲無法準(zhǔn)確評(píng)估異常的右心室結(jié)構(gòu)和功能，CMR已經(jīng)成為評(píng)價(jià)右心室功能的首選。本研究通過CMR證實(shí)，PVR術(shù)后擴(kuò)張的右心室容積減少甚至恢復(fù)正常。部分法樂四聯(lián)癥術(shù)后患者存在RVOT瘤樣擴(kuò)張，它可能導(dǎo)致異常的右心室血流動(dòng)力學(xué)和心律失常，PVR手術(shù)時(shí)常需同期外科切除或折疊RVOT瘤樣擴(kuò)張，可一定程度縮小RV容積，但不是右心室容積減小的全部[27]。Ferraz等[12]通過薈萃分析證實(shí)，術(shù)前右心室EDVi高的患者PVR術(shù)后右心室容積減少多，但矛盾的是，癥狀改善不如右心室EDVi小的患者。盡管多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)PVR術(shù)后右心室容積減小，但右心室射血分?jǐn)?shù)無明顯改變，本研究也證實(shí)右心室射血分?jǐn)?shù)無明顯改善，可能與右心室疤痕及纖維組織增加有關(guān)。由于計(jì)算右心室射血分?jǐn)?shù)未考慮三尖瓣及肺動(dòng)脈瓣返流和殘余分流的情況，無法準(zhǔn)確顯示右心室功能，Vliegen等[28]建議使用前向肺血流代替射血容積，消除混雜因素如PR及心內(nèi)存在的分流，前向血流量減去反流量后除以右心室舒張末期容積即可獲得矯正后的右心室射血分?jǐn)?shù)，并證實(shí)矯正右心室射血分?jǐn)?shù)從25%升至43%。

目前PVR可用的瓣膜材料包括同種瓣、生物瓣、機(jī)械瓣。Oosterhof等[27]回顧性研究158例法樂四聯(lián)癥術(shù)后同種瓣置換經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)同種瓣10年免功能障礙率為47%，10年及15年無不良事件生存率為 78% 和 68%。Nomoto等[29]、Chen等[30]回顧1996～2014年611例肺動(dòng)脈瓣置換生物瓣經(jīng)驗(yàn)，其中法樂四聯(lián)癥占69%，5年再干預(yù)率為6.7%，兒童患者再干預(yù)率風(fēng)險(xiǎn)約為成人5倍。盡管現(xiàn)代制作工藝及抗鈣化處理明顯提高了成人患者生物瓣使用壽命[31]，但在青少年患者應(yīng)用時(shí)，鈣化仍然是造成早期瓣膜衰敗的主要原因，其機(jī)制仍然未完全闡明。本研究中有一例患者9歲行PVR，術(shù)后2年即發(fā)生同種瓣衰竭。肺動(dòng)脈瓣位置換機(jī)械瓣經(jīng)驗(yàn)有限，Dunne等[32]通過薈萃分析19篇觀察性研究納入的299例機(jī)械瓣置換患者，平均隨訪73個(gè)月，嚴(yán)格應(yīng)用華法林抗凝的患者的瓣膜非結(jié)構(gòu)性功能衰竭及血栓事件發(fā)生率分別為1.5%和2.2%。綜上，肺動(dòng)脈瓣位置瓣膜置換選擇較左心系統(tǒng)復(fù)雜，目前首選同種瓣膜及生物瓣，如患者已需抗凝或已多次開胸手術(shù)，機(jī)械瓣也可考慮。

研究局限性：本研究納入的病例數(shù)較少，平均隨訪時(shí)間僅約1年。本研究納入的病例行法樂四聯(lián)癥矯治術(shù)的年代不盡相同，根治手術(shù)年齡跨度大，因此推斷結(jié)果需謹(jǐn)慎。此外部分患者的PVR后因隨訪時(shí)間不足等原因未能進(jìn)行CMR及心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)檢查。

結(jié)論：本研究發(fā)現(xiàn)法樂四聯(lián)癥矯治術(shù)后中遠(yuǎn)期合并重度PR的患者的右心室明顯擴(kuò)張，右心功能下降，心肺運(yùn)動(dòng)能力明顯下降。PVR手術(shù)可有效縮小右心室容積，提高最大運(yùn)動(dòng)負(fù)荷。