非心肌梗死冠心病患者的心肌微循環(huán)阻力指數(shù)及相關(guān)因素分析

劉興邦，何立蕓，曹軻，韓江莉，崔鳴，張永珍，徐昕曄，汪宇鵬，王方芳，牛杰，王貴松，高煒，郭麗君

冠狀動脈微血管疾?。–MVD）是指在多種致病因素作用下，冠狀前小動脈和小動脈的結(jié)構(gòu)和（或）功能異常所致的勞力性心絞痛或心肌缺血客觀證據(jù)的臨床綜合征[1]。微循環(huán)阻力指數(shù)（IMR）是一種可重復(fù)、經(jīng)壓力/溫度導(dǎo)絲在微循環(huán)最大擴(kuò)張狀態(tài)下測定的反映心肌微循環(huán)功能的有創(chuàng)指標(biāo)[2]。目前，IMR研究主要限于急性心肌梗死，在指導(dǎo)微循環(huán)保護(hù)、評估患者預(yù)后和藥物療效等方面具有一定作用[3]。本研究意在評價IMR檢測在非心肌梗死冠狀動脈性心臟病（冠心?。┗蛞稍\缺血性胸痛患者中的可行性，以及微循環(huán)狀態(tài)評估狀況，同時分析IMR測值的相關(guān)影響因素。

1 資料與方法

研究對象：連續(xù)入選2013-11至2017-11在我院接受擇期冠狀動脈造影（CAG）的心絞痛或疑似缺血性胸痛患者101例，其中男性68例，平均年齡（60±10）歲，其體重指數(shù)（BMI）、最后臨床診斷、冠心病危險因素、用藥情況、實(shí)驗(yàn)室和超聲心動圖資料等臨床資料均記錄在案。其中，左心室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）增大定義為女性＞50 mm，男性＞55 mm；病變血管定義為目測病變直徑狹窄≥50%，由有介入診療資質(zhì)的術(shù)者目測，同時收集受試者病變血管及數(shù)目、靶血管狹窄等病變形態(tài)學(xué)參數(shù)。以IMR≥25 U定義為冠狀動脈微血管疾病，分析IMR異常的發(fā)生率和影響因素。所有受試者均簽署知情同意書?；颊哂幸韵虑闆r予以排除：（1）心肌梗死；（2）紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級≥Ⅲ級；（3）基礎(chǔ)收縮壓≤100 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）；（4）心率≤ 60 次 /min，或Ⅱ度以上房室阻滯，或心房顫動、心房撲動；（5）對三磷酸腺苷、碘造影劑過敏；（6）正在服用5型磷酸二酯酶抑制劑；（7）有哮喘或嚴(yán)重慢性阻塞性肺病史；（8）嚴(yán)重肝腎功能衰竭；（9）罹患惡性腫瘤或有自身免疫性疾病病史；（10）嚴(yán)重感染；（11）妊娠或哺乳期女性；（12）主動脈開口病變；（13）移植血管病變；（14）慢性閉塞病變。

IMR檢測：靶血管病變直徑狹窄＜90%時先行冠狀動脈血流儲備分?jǐn)?shù)（FFR）評估，F(xiàn)FR＞0.80的血管直接檢測IMR，狹窄≥90%或FFR≤0.80的血管在行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）后檢測IMR。使用雅培醫(yī)療器械有限公司（圣猶達(dá)）的冠狀動脈生理記錄儀和壓力/溫度導(dǎo)絲（PressureWireTMCertus），按照我中心操作流程[4]檢測FFR和IMR。FFR為肘正中靜脈輸注三磷酸腺苷（ATP）140 μg/（kg·min）后充血狀態(tài)下冠狀動脈內(nèi)壓力（Pd）和冠狀動脈口部（Pa）比值，IMR值為Pd與熱稀釋曲線上充血狀態(tài)下的平均轉(zhuǎn)運(yùn)時間（Tm）的乘積。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：應(yīng)用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskall-Wallis H檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。單因素相關(guān)性分析采用Pearson和Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)。多因素分析采用多元線性逐步回歸，納入標(biāo)準(zhǔn)為P≤0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)為P≥0.10。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 101例患者臨床基本資料（表1）

101例患者中不穩(wěn)定性心絞痛（UAP）75例，穩(wěn)定性缺血性心臟?。⊿IHD）26例，高血壓61例，糖尿病34例，大部分患者血糖、血脂控制尚可，心功能指標(biāo)無明顯異常。

CAG和FFR檢測結(jié)果：101例患者中檢測的116支靶血管，基線靶血管狹窄為80%（50%～90%），各靶血管狹窄程度PCI術(shù)前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PCI治療69支靶血管，平均FFR為0.89±0.06。

表1 101例患者臨床基本資料[例(%)]

2.2 微循環(huán)阻力指數(shù)比較（表2） 及相關(guān)分析

IMR檢測成功率100%，無檢測相關(guān)并發(fā)癥。IMR為14.2（11.4，19.9）U，平均數(shù)16.7 U；IMR≥25 U的患者共17例，中位數(shù)29.2（27.6，36.7） U。UAP和 SIHD 患者的IMR中位數(shù)值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.648），兩組IMR值≥25 U的患者比例差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（18.7% vs 15.4%，P=0.706）。

單因素分析結(jié)果顯示，伴有高血壓、服用鈣拮抗劑（CCB）的患者，其IMR高于對應(yīng)的非高血壓（P=0.024）和未服用CCB的患者（P=0.020）；而服用他汀類藥物、LVEDD增大的患者，IMR低于對應(yīng)的未服用他汀類藥物（P=0.008）和LVEDD正常組（P=0.005）。IMR值在性別、靶血管、基線血管病變直徑狹窄、是否PCI治療和置入的支架數(shù)目等觀測指標(biāo)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表2 微循環(huán)阻力指數(shù)值在分類變量中的比較

將IMR與表1中包括的實(shí)驗(yàn)室檢查、超聲心動圖指標(biāo)、FFR等所有連續(xù)變量進(jìn)行Spearman相關(guān)分析：IMR僅與空腹血糖、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、FFR水平呈正相關(guān)（r=0.203，r=0.203，r=0.207，P均 ＜0.05），而與左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）呈負(fù)相關(guān)（r=-0.205，P＜0.05）。

多重線性回歸分析結(jié)果顯示，空腹血糖、LVEDD、他汀類藥物、CCB為IMR的獨(dú)立影響因素。再將年齡、性別等表1中的其他指標(biāo)納入模型，結(jié)果并無變化，即服用他汀類藥物、LVEDD增大為IMR獨(dú)立負(fù)相關(guān)因素（β=-8.568，T=-3.898，P＜0.001；β=-7.015，T=-3.192，P=0.002），空腹血糖、服用CCB為IMR獨(dú)立正相關(guān)因素（β=1.177，T=3.023，P=0.003；β=3.250，T=2.430，P=0.017）。

3 討論

Fearon等[5]研究證明IMR和實(shí)際微循環(huán)阻力有很好的相關(guān)性，與冠狀動脈血流儲備（CFR）比較，IMR可重復(fù)性強(qiáng)，并較少受血流動力學(xué)因素的影響[6]。先前的研究主要集中在急性心肌梗死患者，本研究僅納入心絞痛或有客觀缺血表現(xiàn)的胸痛患者，排除心外膜有功能學(xué)意義的病變后成功檢測IMR，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些非心肌梗死冠心病患者IMR值中位數(shù)為14.2 U，近17%存在CMVD；空腹血糖、LVEDD、他汀類、CCB可能是影響IMR的獨(dú)立因素，而年齡、性別、伴隨疾病、冠狀動脈解剖和心功能狀態(tài)等臨床因素并不影響IMR測值。

目前，IMR在不同人群中的參考范圍尚無定論。非冠心病患者中進(jìn)行的研究[7]顯示，IMR正常值＜25 U。本研究中約17%的患者IMR≥25 U，且UAP和SIHD患者中的結(jié)果類似，提示部分無心外膜冠狀動脈缺血病變的非心肌梗死冠心病患者存在CMVD。還有研究[8]與本研究結(jié)果相似，顯示擇期PCI后即刻IMR≥25 U者約占總患者數(shù)的25%。

心血管危險因素與CMVD發(fā)病有關(guān)。例如，吸煙者電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）檢測的CFR較低[9]；CFR與HDL-C呈弱的正相關(guān)，而與高膽固醇患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）呈負(fù)相關(guān)[10]；無冠心病的高血壓患者CFR值降低[11]；糖尿病患者有更低的CFR值[12]等。本研究對傳統(tǒng)危險因素與IMR的關(guān)系進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)高血壓患者的IMR值較高，而且IMR與空腹血糖正相關(guān)，這與Layland等[13]的研究結(jié)果一致。但多因素分析提示僅有空腹血糖是IMR的獨(dú)立影響因素。相反，本研究發(fā)現(xiàn)IMR與被認(rèn)為具有心血管保護(hù)作用的HDL-C水平呈正相關(guān)，而與LDL-C水平不存在相關(guān)性，與前述研究不符?？赡苁怯捎诓±龜?shù)較少且基線血脂水平基本正常，同時92%的患者已接受他汀類藥物治療的原因。

理論上IMR越高，心功能相關(guān)指標(biāo)越差，這在急性心肌梗死患者IMR研究中得到了證實(shí)[14]。然而，本研究卻發(fā)現(xiàn)IMR與LVMI負(fù)相關(guān)，IMR值在LVEDD增大的患者中反而較低。分析與理論相悖的原因，推測與入選的絕大部分患者的心功能或心臟結(jié)構(gòu)仍處于正常水平有關(guān)，不除外微循環(huán)功能代償對維持這種正常發(fā)揮了保護(hù)作用。這一假設(shè)需要在不同心力衰竭階段的冠心病患者中測量IMR或觀察IMR在同一患者疾病進(jìn)展過程中的變化來證實(shí)。

與先前的研究一致，本研究亦發(fā)現(xiàn)IMR不受PCI前血管狹窄、病變血管數(shù)、是否介入治療等因素的影響，并且左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）、右冠狀動脈（RCA）間的IMR測值差異不大。近期Kobayashi等[15]研究也發(fā)現(xiàn)三支冠狀動脈IMR反映的CMVD發(fā)病率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這一結(jié)果為疑診CMVD的患者通過一支冠狀動脈IMR檢測反映心臟整體的微循環(huán)狀態(tài)提供了依據(jù)，但需要大樣本量研究進(jìn)一步考證。

他汀類藥物可能通過抗氧化、抗炎以及降低膽固醇作用改善冠狀動脈微循環(huán)阻力。兩項(xiàng)分別納入了80例SIHD和77例非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（NSTE-ACS）患者的隨機(jī)對照研究[16，17]發(fā)現(xiàn)，PCI前他汀預(yù)處理患者術(shù)后IMR更低。本研究結(jié)果與上述一致，并提示他汀應(yīng)用是IMR的獨(dú)立負(fù)向影響因素。但未服用他汀類藥物患者僅11例，可能因抽樣誤差影響結(jié)論。

CCB是治療CMVD的一線藥物，但本研究卻發(fā)現(xiàn)應(yīng)用CCB是IMR測值的正向獨(dú)立影響因素，難以給出合理解釋，不除外與口服CCB的患者均患高血壓以及所用CCB皆為二氫吡啶類有關(guān)。

IMR與預(yù)后的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者直接PCI術(shù)后即刻IMR是全因死亡或心力衰竭再住院[18]的獨(dú)立預(yù)測因子。NSTEACS患者中進(jìn)行的研究也發(fā)現(xiàn)，入院 48 h內(nèi)靶血管PCI后即刻IMR是心臟主要不良事件的唯一獨(dú)立預(yù)測因素[19]。擇期PCI患者術(shù)前IMR能預(yù)測PCI相關(guān)的微血管損傷[20]。本組患者的臨床隨訪尚在進(jìn)行。

本研究的主要局限性是單中心研究和相對較小的樣本量，特別是分類變量間例數(shù)相差過大等可能導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)效能較低。

綜上所述，本研究提示IMR臨床應(yīng)用安全可行，可能是冠心病患者微循環(huán)狀態(tài)特異性的評價指標(biāo)。