內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張聯(lián)合博來霉素注射在難治性直腸術(shù)后吻合口良性狹窄中的應(yīng)用*

徐 康 王建坤 于 泓** 趙黎黎 王 翔 繆 林

(江蘇省東臺市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，東臺 224200)

隨著外科保肛技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的直腸腫瘤患者可以保留肛門，但術(shù)后吻合口良性狹窄是常見的并發(fā)癥之一。受腫瘤生長位置、是否使用吻合器等因素的影響，吻合口良性狹窄發(fā)生率可達(dá)5%～30%[1,2]。其臨床癥狀常表現(xiàn)為排便困難、腹痛、腹脹，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。目前應(yīng)對吻合口良性狹窄的方法主要分為外科手術(shù)和內(nèi)鏡治療：外科治療因創(chuàng)傷較大，并且容易形成再次狹窄，往往只適用于內(nèi)鏡難以處理的情況；內(nèi)鏡下治療最常用的方法為球囊擴(kuò)張，大多數(shù)吻合口良性狹窄經(jīng)過1～3次擴(kuò)張可以明顯改善相關(guān)癥狀，但也有部分患者經(jīng)多次治療仍效果不佳，這種情況稱為難治性吻合口狹窄[3]。博來霉素是常見的化療藥物，可以選擇性誘導(dǎo)DNA單鏈或雙鏈斷裂，進(jìn)而使惡性細(xì)胞的DNA合成與復(fù)制被抑制[4]；還可以抑制成纖維細(xì)胞的活性，并減少膠原蛋白沉積，在慢性炎癥性病變和增生性瘢痕中的作用已得到證實[5～7]。2012年6月～2016年6月，我們?nèi)裔t(yī)院采用內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張聯(lián)合注射博來霉素治療難治性直腸術(shù)后吻合口良性狹窄16例，其中聯(lián)合博來霉素注射9例，現(xiàn)進(jìn)行回顧性對比分析，以評價內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張聯(lián)合注射博來霉素治療難治性直腸術(shù)后吻合口良性狹窄的有效性與安全性。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：①直腸癌根治保肛術(shù)后出現(xiàn)排便困難、便秘、腹脹等梗阻癥狀；②內(nèi)鏡無法通過吻合口，證實為吻合口狹窄；③曾接受單純球囊擴(kuò)張治療3次及以上；④經(jīng)腹部CT、病理活檢等證實吻合口狹窄為良性病變。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①吻合口狹窄經(jīng)病理證實為惡性腫瘤導(dǎo)致；②吻合口附近存在膿腫、瘺等病灶；③存在嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、凝血功能障礙等無法耐受手術(shù)。

三家醫(yī)院共16例，根據(jù)患者多次(≥3次)出現(xiàn)吻合口狹窄，吻合口狹窄形成的原因(炎性增生與瘢痕形成)以及患者同意聯(lián)合注射博來霉素的意愿，最終球囊擴(kuò)張聯(lián)合博來霉素注射9例(博來霉素組)，單純球囊擴(kuò)張7例(球囊擴(kuò)張組)。直腸癌術(shù)后8～14個月出現(xiàn)狹窄相關(guān)癥狀，通過腸鏡檢查最終明確診斷，吻合口狹窄的病因包括黏膜炎性增生6例，瘢痕形成10例。2組一般資料比較見表1，有可比性。

表1 2組一般資料比較

A-東臺市人民醫(yī)院；B-江蘇省人民醫(yī)院；C-南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院

*Fisher’s Exact Test

1.2 操作方法

左側(cè)臥位，行清醒麻醉，靜脈注射咪達(dá)唑侖(2 mg/kg)或丙泊酚(0.02 mg/kg)。將腸鏡(CF-Q260，Olympus，日本)插至吻合口處，以活檢鉗測量擴(kuò)張前吻合口直徑。經(jīng)內(nèi)鏡工作孔道插入球囊(CRE Wireguided Balloon Dilator，Boston Scientific，美國)，球囊直徑16～20 mm，使球囊中間段橫跨于狹窄部位。向球囊充氣，壓力2～4 atm(1 atm=101.325 kPa)，持續(xù)擴(kuò)張2～3 min，間隔3～5 min,若無嚴(yán)重出血、黏膜撕裂等并發(fā)癥，可行下一次擴(kuò)張。一般每次治療擴(kuò)張2～3次。確定無穿孔或大出血后，博來霉素組于內(nèi)鏡下在吻合口狹窄段3、6、9、12點(diǎn)處分別向黏膜下層注射博來霉素1.5萬U 10 ml(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20055883，每支1.5萬博來霉素單位，用生理鹽水配成10 ml)，注射時有阻力感且未見液體外漏(圖1)。2組均用球囊再次測量狹窄部位直徑。

1.3 術(shù)后治療及隨訪

術(shù)后禁食24 h，預(yù)防性使用抗生素、止血等藥物治療1～3 d。如無發(fā)熱、腹痛、血便等情況，可逐漸過渡至正常飲食。內(nèi)鏡治療后排便困難、腹痛、腹脹等癥狀消失，腸鏡可順利通過吻合口即為緩解。術(shù)后1、3、6、12個月門診復(fù)診，無條件者可電話隨訪。一旦有癥狀復(fù)發(fā)或相關(guān)并發(fā)癥，則行影像學(xué)或內(nèi)鏡檢查，證實為吻合口狹窄且排除惡性即為復(fù)發(fā)，博來霉素組繼續(xù)行球囊擴(kuò)張聯(lián)合藥物注射，擴(kuò)張組繼續(xù)行單純球囊擴(kuò)張。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2組均成功完成內(nèi)鏡下治療，腸鏡可以順利通過吻合口，術(shù)后狹窄相關(guān)癥狀消失。所有患者術(shù)后第1、3個月復(fù)查腸鏡，博來霉素組吻合口通暢時間(再次治療時間間隔)明顯長于擴(kuò)張組，術(shù)后第3個月吻合口直徑也顯著大于擴(kuò)張組(P<0.05)(表2)。2組術(shù)后均無大出血、穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。博來霉素組術(shù)后低熱1例，體溫最高37.8 ℃，血常規(guī)、降鈣素原無明顯異常，予物理降溫1天后恢復(fù)正常。2組并發(fā)癥發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表2)。

圖1 內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張聯(lián)合博來霉素注射 A.直腸術(shù)后吻合口狹窄，直徑0.5 cm；B.內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張；C.擴(kuò)張后吻合口直徑1.5 cm；D.擴(kuò)張后狹窄部位注射博來霉素；E.1個月后吻合口直徑1.5 cm

表2 2組觀察指標(biāo)比較

*Fisher’s Exact Test

3 討論

吻合口狹窄是結(jié)直腸腫瘤術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，有良性狹窄和惡性狹窄。惡性狹窄常為腫瘤復(fù)發(fā)導(dǎo)致。在良性狹窄中，因為吻合方式的原因，直腸腫瘤術(shù)后吻合口狹窄較結(jié)腸更為常見。導(dǎo)致狹窄發(fā)生的危險因素包括吻合器吻合、吻合口漏、腸缺血、放射治療等[8～10]。目前應(yīng)用最廣泛的內(nèi)鏡下治療方法為球囊擴(kuò)張，大部分患者經(jīng)內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張可獲得滿意的治療效果，但也有部分患者擴(kuò)張3次及以上仍不能解決問題。反復(fù)多次擴(kuò)張不僅會造成黏膜損傷，使瘢痕形成加劇，還會增加腸穿孔的風(fēng)險。因此，延長狹窄通暢時間與減少內(nèi)鏡治療次數(shù)成為目前亟待解決的問題。內(nèi)鏡下支架置入是難治性吻合口狹窄的一種解決方案，尤其對于急性梗阻，可以迅速緩解癥狀。但支架置入后的長期效果欠佳，有移位或再次堵塞的風(fēng)險[11,12]。內(nèi)鏡下切開最早用于先天性食管環(huán)的治療[13]，隨后用于消化道難治性吻合口良性狹窄，國內(nèi)外均有成功的報道[14,15]，但技術(shù)有一定的難度，對內(nèi)鏡醫(yī)師的要求較高，目前尚未能普及到廣大基層醫(yī)院。有學(xué)者在球囊擴(kuò)張的基礎(chǔ)上聯(lián)合局部注射糖皮質(zhì)激素，希望能夠減少擴(kuò)張的次數(shù)，降低復(fù)發(fā)率，但文獻(xiàn)報道的結(jié)果不一，還有引起真菌感染的風(fēng)險，因此仍需進(jìn)一步研究[16～18]。

博來霉素可以抑制轉(zhuǎn)化生長因子表達(dá)，降低成纖維細(xì)胞活性，減少膠原蛋白沉積，而過度成纖維細(xì)胞增生和膠原蛋白合成是術(shù)后慢性炎性增生和瘢痕形成的重要機(jī)制，因此博來霉素具有抗狹窄的作用[4]。作為博來霉素的類似物，絲裂霉素在治療消化道良性狹窄中的價值已得到證實[19～21]。博來霉素在抗瘢痕形成方面優(yōu)于絲裂霉素[22]，但尚未見博來霉素治療消化道術(shù)后狹窄方面的報道。

本研究對比分析內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張聯(lián)合或不聯(lián)合博來霉素注射治療難治性直腸術(shù)后吻合口良性狹窄的相關(guān)資料，結(jié)果顯示博來霉素組的吻合口通暢時間長，提示聯(lián)合博來霉素后的效果可能較單純擴(kuò)張更好。本研究納入的均是已擴(kuò)張3次及以上的難治性吻合口狹窄，單純球囊擴(kuò)張效果差，這使可納入例數(shù)較少，但卻是我們聯(lián)合博來霉素的原因所在，能夠體現(xiàn)博來霉素在治療上的優(yōu)勢，本研究結(jié)果最終也證實了博來霉素在此部分患者中的作用。此外，2組術(shù)后均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，僅博來霉素組1例低熱，經(jīng)對癥治療緩解，隨訪也未發(fā)現(xiàn)其他并發(fā)癥。因此，我們認(rèn)為在直腸局部注射博來霉素不會引起腸壁壞死和全身副作用，安全可靠。當(dāng)然，本研究也有不足之處：本研究為回顧性分析，無法做到隨機(jī)分組；因為是新技術(shù)，愿意接受的患者少，且納入的病例均是已擴(kuò)張3次及以上的難治性吻合口狹窄，導(dǎo)致樣本量較少；隨訪時間較短，無法得知遠(yuǎn)期的安全性。

綜上，內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張聯(lián)合或不聯(lián)合博來霉素注射均是治療直腸術(shù)后吻合口良性狹窄的有效方法。與單純球囊擴(kuò)張相比，球囊擴(kuò)張聯(lián)合博來霉素注射能夠延長吻合口通暢時間，更適用于難治性吻合口狹窄。但本研究例數(shù)少，隨訪時間短，長期效果尚待大樣本隨機(jī)對照研究結(jié)果驗證。